Бевацизумаб

Бевацизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело (IgG1), направленное против фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A). Нейтрализуя циркулирующий VEGF-A, препарат блокирует один из основных стимулов опухолевого ангиогенеза.

Механизм действия

VEGF-A — ключевой сигнальный белок опухолевого ангиогенеза: опухоли секретируют VEGF-A для стимуляции роста новых сосудов, которые обеспечивают опухоль кислородом и питательными веществами и повышают проницаемость сосудов.

Бевацизумаб связывает все биологически активные изоформы VEGF-A и предотвращает их взаимодействие с рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2, а также с корецепторами нейропилина (NRP-1 и NRP-2). К нижестоящим эффектам относятся:

• Подавление образования новых опухолевых сосудов (антиангиогенез).
• Нормализация существующей опухолевой сосудистой сети, элиминация патологических и проницаемых сосудов.
• Снижение проницаемости сосудов и интерстициального давления в опухоли.
• Ограничение поступления кислорода и питательных веществ в опухолевую ткань.
• Улучшение доставки и эффективности совместно применяемой химиотерапии за счёт нормализации сосудистой сети.

Фармакокинетика

• Период полувыведения: примерно 20 суток (диапазон 11–50 суток), что позволяет применять режим один раз в 2 или 3 недели.
• Равновесная концентрация: достигается примерно через 84–100 суток регулярного приёма.
• Распределение: преимущественно в плазме и сосудистом пространстве; объём распределения примерно 3,29 л у мужчин и 2,39 л у женщин.
• Связывание с мишенью: бевацизумаб связывает и нейтрализует более 97 % циркулирующего VEGF.
• Клиренс: примерно 0,207 л/сут; клиренс увеличивается приблизительно на 30 % у пациентов с массой тела > 114 кг и уменьшается приблизительно на 30 % у пациентов с массой тела < 49 кг. У мужчин клиренс бевацизумаба примерно на 26 % выше, чем у женщин.
• Элиминация: выведение через общий белковый катаболизм, пиноцитоз, секвестрацию ретикулоэндотелиальной системой (РЭС) и target-mediated drug disposition. Не метаболизируется ферментами печени и не выводится почками в неизменённом виде.
• Линейность: фармакокинетика линейна и пропорциональна дозе в терапевтическом диапазоне.

Бевацизумаб продемонстрировал клинически значимую пользу при множестве солидных опухолей, почти всегда в комбинации с химиотерапией или другими таргетными препаратами. Улучшение выживаемости без прогрессирования отмечалось последовательно при разных показаниях; преимущества в общей выживаемости показаны в отдельных ситуациях (в частности, в первой линии метастатического колоректального рака, при распространённом раке яичников и при рецидивном раке шейки матки). Одобренные схемы, линии терапии и инструкции варьируют по регионам.

Одобренные онкологические показания (с региональными отличиями):

• Метастатический колоректальный рак — первая и вторая линии в комбинации с фторпиримидиновой химиотерапией.
• Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ) — первая линия в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины.
• Рецидивирующая глиобластома — как правило, в монотерапии.
• Распространённый почечно-клеточный рак — первая линия в комбинации с интерфероном альфа.
• Эпителиальный рак яичников, фаллопиевых труб и первичный рак брюшины — первая линия, рецидивирующая платиночувствительная и платинорезистентная форма, включая поддерживающую терапию.
• Персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки — в комбинации с химиотерапией.
• Гепатоцеллюлярная карцинома — первая линия в комбинации с атезолизумабом (в регионах, где такая схема одобрена).
• HER2-отрицательный метастатический рак молочной железы — в комбинации с паклитакселом (в зависимости от региона; одобрено не во всех юрисдикциях).

Off-label / прочее применение (зависит от региона): офтальмологические состояния — неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация, диабетический макулярный отёк, окклюзия вен сетчатки (интравитреальное введение).

Абсолютные:

• Гиперчувствительность к бевацизумабу или к любому из вспомогательных веществ.
• Гиперчувствительность к продуктам клеток яичника китайского хомячка (CHO) или к другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам.
• Плоскоклеточная гистология при НМРЛ — из-за риска тяжёлого лёгочного кровотечения.

Относительные / особые меры предосторожности:

• Нелеченые метастазы в ЦНС.
• Недавнее кровохарканье (≥ 2,5 мл алой крови).
• Активные или недавние значимые кровотечения.
• Недавние крупные хирургические вмешательства (в течение 28 дней) или незаживающие операционные раны.
• Тяжёлая неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Беременность и грудное вскармливание.

Очень частые (> 10 %): артериальная гипертензия (самое частое нежелательное явление, до ~ 42 %), утомляемость, астения, диарея, боль в животе, тошнота, снижение аппетита, протеинурия, носовые кровотечения, головная боль, одышка, стоматит.

Частые (1–10 %): венозная и артериальная тромбоэмболия, малые кровотечения (десневые, ректальные), лейкопения и нейтропения, потеря массы тела, дисгевзия, повышенное слёзотечение, сухость кожи и другие кожные токсические реакции.

Серьёзные нежелательные явления (более редкие, но клинически значимые):

• Сердечно-сосудистые: тяжёлая артериальная гипертензия; артериальные тромбоэмболические события (инсульт, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака, стенокардия) примерно в 2–5 %; венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии) примерно в 5–15 %; застойная сердечная недостаточность, особенно при сопутствующей или предшествующей терапии антрациклинами.
• Геморрагические: тяжёлые кровотечения в 1–5 % — чаще всего желудочно-кишечные, лёгочные или со стороны центральной нервной системы. Риск лёгочного кровотечения значительно повышен при плоскоклеточном НМРЛ.
• Желудочно-кишечные: перфорация ЖКТ (0,3–3 %), образование свищей, несостоятельность анастомозов.
• Заживление ран: нарушение заживления ран, расхождение швов, незаживающие раны и язвы.
• Почечные: протеинурия (до ~ 40 %, обычно лёгкая и бессимптомная); нефротический синдром (редко); тромботическая микроангиопатия (редко).
• Неврологические: синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES), также называемый синдромом обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) — редко, обычно обратим после отмены.
• Репродуктивные: яичниковая недостаточность у женщин в пременопаузе.
• Прочие: остеонекроз челюсти (редко; риск повышается при сопутствующем приёме бисфосфонатов); инфузионные реакции (нечастые, обычно лёгкие).

• Печёночные ферменты: бевацизумаб не подвергается печёночному метаболизму и не имеет клинически значимых взаимодействий с цитохромом P450.
• Антрациклины (например, доксорубицин): повышенный риск застойной сердечной недостаточности.
• Сунитиниб: повышенный риск микроангиопатической гемолитической анемии при комбинации.
• Бисфосфонаты: возможно повышение риска остеонекроза челюсти.
• Живые вакцины: избегать в период терапии в связи с иммуномодулирующим действием.

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия — самое частое нежелательное явление. Артериальное давление следует регулярно контролировать на протяжении всего лечения и купировать стандартной антигипертензивной терапией (целевой уровень, как правило, < 140/90 мм рт. ст.). При тяжёлой или неконтролируемой гипертензии может потребоваться перерыв в терапии.

Протеинурия

Периодически контролировать белок мочи. Количественная оценка (суточная протеинурия или соотношение белок/креатинин) при белке тест-полоски 2+ и выше. Терапию обычно прерывают при экскреции белка ≥ 2 г/24 ч и отменяют при развитии нефротического синдрома.

Заживление ран и хирургия

Ингибирование VEGF ухудшает заживление ран. Бевацизумаб следует отменить за определённый интервал до плановой операции (обычно не менее 28 дней, дольше при крупных вмешательствах) и не возобновлять до полного заживления ран.

Риск кровотечения

Риск тяжёлого лёгочного кровотечения значительно повышен при плоскоклеточном НМРЛ, при котором бевацизумаб противопоказан. Недавнее кровохарканье также является противопоказанием.

Беременность и фертильность

Бевацизумаб вызывает повреждение плода исходя из механизма действия и данных на животных. Эффективная контрацепция требуется в период терапии и не менее 6 месяцев после последней дозы. Препарат может ухудшать фертильность у женщин, включая преждевременную яичниковую недостаточность у пациенток в пременопаузе. Грудное вскармливание следует прекратить и не возобновлять не менее 6 месяцев после последней дозы.

Особые группы пациентов

• Дети: данных мало; есть указания на повышенную токсичность у детей — применение ограничено специализированными онкологическими центрами.
• Пожилые (> 65 лет): повышенный риск артериальных тромбоэмболических событий; эффективность сопоставима.
• Почечная или печёночная недостаточность: специальная коррекция дозы не требуется, но рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

• Оригинатор: Genentech / Roche (выпускается под торговой маркой Avastin).
• Первое одобрение: FDA одобрил препарат в 2004 году по показанию «первая линия метастатического колоректального рака»; одобрение EMA последовало в 2005 году. Список показаний с тех пор расширился на множество солидных опухолей.
• Биосимиляры: бевацизумаб был одним из первых биологических онкологических препаратов с несколькими одобренными биосимилярами. Среди значимых биосимиляров — Mvasi (FDA — 2017, EMA — 2018) и Zirabev (FDA — 2019, EMA — 2019). В других регионах одобрены дополнительные биосимиляры.