Иматиниб

Иматиниб — производное 2-фениламинопиримидина, противоопухолевый препарат из класса ингибиторов тирозинкиназ. Несмотря на то что иматиниб ингибирует ряд тирозинкиназ, он достаточно селективен в отношении слитого белка BCR-ABL, образующегося при транслокации в составе филадельфийской хромосомы. Путь BCR-ABL контролирует множество нижестоящих каскадов, тесно связанных с опухолевым ростом — Ras/MAPK (клеточная пролиферация), Src/Pax/Fak/Rac (клеточная подвижность) и PI3K/AKT/BCL-2 (регуляция апоптоза). Хотя нормальные клетки также зависят от этих путей, у них обычно есть избыточные тирозинкиназы, поддерживающие их функцию при ингибировании ABL, тогда как BCR-ABL-зависимые опухолевые клетки страдают непропорционально сильно.

Механизм действия

Иматиниба мезилат ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL, связываясь с АТФ-связывающим сайтом активного центра, и предотвращает нижестоящее фосфорилирование белков-мишеней. Активация ABL гиперэкспрессирована в различных опухолях и тесно связана с ростом и выживанием раковых клеток.

Иматиниб также ингибирует рецепторные тирозинкиназы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-α и -β) и фактора стволовых клеток / c-KIT, блокируя клеточные события, опосредованные PDGF и SCF. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток GIST с активирующими мутациями c-KIT.

Дополнительные подтверждённые мишени (по профилю мишеней DrugBank):

• Слитая киназа BCR-ABL — основная мишень при ХМЛ и Ph+ ОЛЛ.
• c-KIT (CD117) — драйвер при GIST и заболеваниях тучных клеток.
• PDGFR-α и -β — драйверы при DFSP, гиперэозинофильном синдроме, МДС/МПН с перестройками PDGFR.
• RET, CSF1R (FMS), DDR1, DDR2 — дополнительные киназы, ингибируемые при клинических концентрациях, что обеспечивает более широкий спектр активности (например, подавление остеокластов через CSF1R, сигнализация, связанная с фиброзом, через DDR1/2).

Фармакокинетика

• Всасывание: хорошо всасывается перорально; средняя абсолютная биодоступность 98 %. Cmax достигается в течение 2–4 часов после приёма. AUC увеличивается пропорционально дозе в диапазоне 25–1 000 мг. Накопление при стабильном состоянии в 1,5–2,5 раза при приёме 1 раз в сутки.
• Объём распределения: в равновесном состоянии Vd 295 ± 62,5 л у взрослых пациентов с ХМЛ; 167 ± 84 л у детей (при 340 мг/м²).
• Связывание с белками: ~ 95 % с белками плазмы (преимущественно альбумином и α₁-кислым гликопротеином) при клинически значимых концентрациях.
• Метаболизм: преимущественно CYP3A4; в меньшей степени — CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Основной активный метаболит — N-деметилированный пиперазиновый дериват (CGP74588) с in vitro активностью, сопоставимой с исходным веществом. Иматиниб также является механизм-зависимым ингибитором CYP3A4, что лежит в основе ряда клинически значимых лекарственных взаимодействий.
• Период полувыведения: ~ 18 часов (исходное вещество); ~ 40 часов (активный метаболит CGP74588).
• Клиренс: ~ 8 л/ч (50 кг, возраст 50) до ~ 14 л/ч (100 кг, возраст 50); межпациентная вариабельность ~ 40 %.
• Выведение: преимущественно с калом — ~ 81 % дозы выводится в течение 7 дней (68 % с калом, 13 % с мочой); 25 % в неизменённом виде (5 % с мочой, 20 % с калом), остальное — в виде метаболитов.
• Транспортёры: субстрат OCT1 (SLC22A1) для поглощения клеткой — низкая активность OCT1 в CD34+ клетках ХМЛ — описанный механизм резистентности к иматинибу. Также является субстратом/ингибитором P-гликопротеина (ABCB1) и BCRP (ABCG2).

• Хронический миелолейкоз: полный цитогенетический ответ у 70–85 % впервые диагностированных пациентов с ХМЛ в хронической фазе. 10-летняя общая выживаемость приблизительно 80–90 % (против < 20 % в эпоху до иматиниба). Многие пациенты достигают глубокого молекулярного ответа.
• Гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST): частота ответа 50–70 % при распространённом заболевании; контроль заболевания > 80 %; существенное улучшение выживаемости.

Хронический миелолейкоз:

• Впервые выявленный филадельфийско-хромосом-положительный (Ph+) ХМЛ в хронической фазе.
• ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе после неэффективности интерферона альфа.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли:

• KIT (CD117)-положительный нерезектабельный или метастатический GIST.
• Адъювантное лечение после хирургической резекции KIT-положительного GIST.

Другие показания:

• Филадельфийско-хромосом-положительный острый лимфобластный лейкоз (Ph+ ОЛЛ).
• Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, ассоциированные с перестройками гена PDGFR.
• Агрессивный системный мастоцитоз без мутации c-KIT D816V.
• Гиперэозинофильный синдром и хронический эозинофильный лейкоз.
• Выбухающая дерматофибросаркома.

• Гиперчувствительность к иматинибу или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность (вызывает повреждение плода).

Очень частые (> 10 %): отёки (периорбитальные, нижних конечностей), тошнота, рвота, диарея, мышечные судороги, скелетно-мышечная боль, сыпь, утомляемость, головная боль.

Частые (1–10 %): миелосупрессия (анемия, нейтропения, тромбоцитопения), боль в животе, диспепсия, прибавка массы тела, бессонница.

Серьёзные (менее частые):

• Выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, перикардиальный выпот, асцит, отёк лёгких).
• Тяжёлые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона — редко).
• Гепатотоксичность (повышение трансаминаз, редко тяжёлый гепатит).
• Кардиотоксичность (сердечная недостаточность).
• Синдром лизиса опухоли.
• Перфорация или кровотечение в ЖКТ.

• Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин, ритонавир): увеличивают экспозицию иматиниба.
• Сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, зверобой): снижают экспозицию иматиниба — избегать.
• Субстраты CYP3A4: иматиниб — механизм-зависимый ингибитор CYP3A4 и может повышать экспозицию совместно применяемых субстратов CYP3A4 (например, симвастатин, отдельные блокаторы кальциевых каналов, иммунодепрессанты).
• Варфарин: иматиниб влияет на метаболизм варфарина через ингибирование CYP2C9; рассмотреть переход на низкомолекулярный гепарин или тщательно контролировать МНО.
• Парацетамол: иматиниб может повышать экспозицию.

Взаимодействия с пищей

• Избегать грейпфрута: грейпфрут ингибирует метаболизм CYP3A4 и может повышать уровень иматиниба в сыворотке.
• Зверобой: индуктор CYP3A4 — может снижать концентрацию иматиниба; избегать.
• Принимать с пищей и большим количеством воды: уменьшает раздражение желудка.

Стандартное дозирование

• ХМЛ, хроническая фаза: 400 мг внутрь 1 раз в сутки.
• ХМЛ, фаза акселерации или бластный криз: 600 мг 1 раз в сутки.
• GIST: 400 мг 1 раз в сутки; при прогрессировании можно увеличить до 600–800 мг.

Принимать с едой и большим стаканом воды. Таблетки следует проглатывать целиком. Если пациент не может проглотить, таблетку можно растворить в воде или яблочном соке.

Контроль

• Общий анализ крови: первоначально еженедельно, затем ежемесячно.
• Печёночные пробы: ежемесячно; чаще при исходно нарушенной функции.
• Масса тела и отёки: оценивать при каждом визите.
• Тест на беременность: до начала терапии у женщин репродуктивного возраста.

Беременность

Иматиниб высокотератогенен. Требуется эффективная контрацепция в период терапии, и препарат следует отменить не менее чем за 15 дней до запланированной беременности.

Купирование частых побочных эффектов

• Отёки: диуретики; при тяжёлых — снижение дозы.
• Тошнота: принимать с едой и полным стаканом воды; при необходимости — противорвотные средства.
• Мышечные судороги: хинин; добавки кальция и магния.
• Сыпь: антигистаминные, топические ГКС; при тяжёлых — системные ГКС.

Хранить при комнатной температуре, ниже 30 °C. Беречь от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не использовать по истечении срока годности.

Отпускается по рецепту. Как правило, выписывается только онкологом или гематологом. Примечание: централизованная регистрация EMA для оригинатора отозвана в октябре 2023 года; иматиниб остаётся широко доступным в виде генериков и через национальные регистрации в Европе и в мире.