Внутрипузырная БЦЖ-терапия

Внутрипузырная терапия бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ) использует живой аттенуированный микобактериальный штамм, инстиллируемый непосредственно в мочевой пузырь, в качестве иммунотерапии мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря (МНИРМП). Это одно из наиболее эффективных методов лечения МНИРМП высокой степени злокачественности и карциномы in situ (CIS).

Механизм действия

После внутрипузырной инстилляции БЦЖ непосредственно контактирует с уротелием мочевого пузыря и остаточными опухолевыми клетками. Это запускает каскад локальных и адаптивных иммунных ответов:

• Активирует дендритные клетки и макрофаги.
• Привлекает T-лимфоциты и другие лимфоциты в стенку мочевого пузыря.
• Усиливает как клеточный, так и гуморальный иммунитет.
• Оказывает прямое цитотоксическое действие на опухолевые клетки и индуцирует апоптоз.
• Обеспечивает длительный иммунный надзор для предотвращения рецидива опухоли.

Примечание: это внутрипузырная иммунотерапия, а не противотуберкулёзная вакцина БЦЖ — хотя возбудитель один и тот же, путь введения, доза и клиническая цель полностью различаются.

• Снижает частоту рецидивов опухоли примерно на 40–50 % по сравнению с внутрипузырной химиотерапией.
• Снижает прогрессирование до мышечно-инвазивного заболевания примерно на 25–40 %.
• Полный ответ у 70–90 % пациентов с карциномой in situ.
• Считается «золотым стандартом» при МНИРМП высокой степени злокачественности и CIS, превосходит внутрипузырные митомицин C и доксорубицин.

Мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря (МНИРМП), в частности:

• Опухоли Ta, T1 высокой степени злокачественности.
• Карцинома in situ (CIS) — наиболее чувствительна.
• После трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря (ТУР).
• Как индукционная, так и поддерживающая терапия.

Цели лечения: предотвращение рецидива опухоли, профилактика прогрессирования в мышечно-инвазивное заболевание, сохранение функции мочевого пузыря и снижение потребности в радикальной цистэктомии.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Иммунокомпрометированные пациенты — врождённый или приобретённый иммунодефицит, ВИЧ-положительные, лейкоз, лимфома или пациенты, получающие цитостатики, лучевую терапию или системные кортикостероиды.
• Активный туберкулёз или текущее лечение противотуберкулёзными препаратами.
• Лучевая терапия мочевого пузыря в анамнезе.
• Беременность и грудное вскармливание.
• Инстилляция в течение 2–3 недель после ТУР, биопсии или травматичной катетеризации.
• Перфорация мочевого пузыря.
• Острая инфекция мочевыводящих путей.

Критическое предупреждение по пути введения

BCG-Medac нельзя вводить подкожно, внутрикожно, внутримышечно или внутривенно, и нельзя использовать для вакцинации. Препарат предназначен исключительно для внутрипузырной инстилляции.

Местные нежелательные реакции возникают примерно у 90 % пациентов; цистит и воспалительная реакция считаются необходимыми для противоопухолевого эффекта.

Очень частые (≥ 1/10)

Цистит, гранулёма мочевого пузыря, бессимптомный гранулематозный простатит; преходящая системная БЦЖ-реакция (лихорадка < 38,5 °C, гриппоподобные симптомы, недомогание); учащённое мочеиспускание с дискомфортом; тошнота; утомляемость.

Частые (≥ 1/100 до < 1/10)

Диарея, боль в животе, миалгия, лихорадка > 38,5 °C, недержание мочи.

Нечастые (≥ 1/1 000 до < 1/100)

Инфекция мочевых путей, орхит, эпидидимит, симптомный гранулематозный простатит, гепатит, тяжёлая системная БЦЖ-реакция, БЦЖ-сепсис, милиарный пневмонит, абсцесс кожи, синдром Рейтера (реактивный артрит, конъюнктивит, уретрит — особенно у HLA-B27-положительных пациентов), цитопения, анемия, артериальная гипотензия, лёгочная гранулёма, кожная сыпь, артрит, макроскопическая гематурия, задержка мочеиспускания.

Редкие (≥ 1/10 000 до < 1/1 000)

Сосудистая инфекция (например, инфицированная аневризма), почечный абсцесс, шейный лимфаденит.

Очень редкие (< 1/10 000)

БЦЖ-инфекция имплантатов/трансплантатов, региональная лимфаденопатия, остеомиелит, перитонит, хориоретинит, васкулит.

Тяжёлая системная БЦЖ-инфекция

Тяжёлые системные БЦЖ-инфекции/реакции описаны менее чем у 5 % пациентов. Травматичная инстилляция может спровоцировать БЦЖ-септицемию с возможным септическим шоком. Реактивация латентной БЦЖ-инфекции может произойти через годы после лечения, проявляясь лихорадкой и потерей массы тела неясного генеза — пациенты должны помнить об этой возможности в долгосрочной перспективе.

Индукционная терапия

• Один флакон, восстановленный согласно инструкции, инстиллируется внутрипузырно один раз в неделю в течение 6 недель.
• Начинать примерно через 2–3 недели после трансуретральной резекции (ТУР) или биопсии мочевого пузыря при отсутствии макрогематурии или выраженной раздражимости мочевого пузыря.
• Суспензия удерживается в мочевом пузыре 2 часа; пациент периодически меняет положение (на спине, на животе, на левом и правом боку) для максимального контакта со слизистой.
• Потребление жидкости следует ограничить за 4 часа до и в течение 2 часов после инстилляции.

Поддерживающая терапия

В соответствии со схемой SmPC BCG-Medac:

• 3 еженедельные инстилляции через 3, 6 и 12 месяцев от начала.
• Затем — каждые 6 месяцев (циклы из 3 инстилляций) в течение до 3 лет в общей сложности.

Требования перед лечением

• ТУР должен быть выполнен до БЦЖ-терапии для удаления макроскопической опухоли.
• Выдержать 2–3 недели после ТУР для адекватного заживления мочевого пузыря.
• До БЦЖ пролечить любые активные инфекции мочевых путей.

Техника введения

• Асептическая катетеризация.
• Инстиллировать суспензию БЦЖ в мочевой пузырь.
• Пережать катетер, затем удалить.
• Пациент удерживает суспензию БЦЖ ~ 2 часа, регулярно меняя положение тела.
• После мочеиспускания моча, содержащая БЦЖ, должна быть инактивирована хлорной известью или другим дезинфицирующим средством.

Инструкции пациенту

• Поддерживать гидратацию для разведения мочи.
• Воздержаться от половых контактов в течение 48 часов после инстилляции (теоретический риск передачи).
• В течение первых 6 часов после каждой дозы заливать в унитаз хлорный раствор на 15 минут после мочеиспускания, прежде чем смывать.

БЦЖ чувствителен к противотуберкулёзным препаратам, включая этамбутол, стрептомицин, парааминосалициловую кислоту, изониазид и рифампицин, а также к таким антибиотикам, как фторхинолоны, доксициклин и гентамицин. Документирована резистентность к пиразинамиду и циклосерину. Применение антибиотиков во время терапии инактивирует БЦЖ и требует отложить инстилляцию до завершения курса антибиотика.

Системные иммунодепрессанты могут снижать эффективность БЦЖ и противопоказаны. Живых вакцин в период БЦЖ-терапии следует избегать. В отдельных протоколах может применяться внутрипузырная химиотерапия до БЦЖ.

Обучение пациента (критически важно)

• Ожидаются дизурия, учащённое мочеиспускание и императивные позывы в течение 24–48 часов (норма, не инфекция).
• В течение первых 6 часов после каждой дозы инактивировать содержащую БЦЖ мочу хлорным раствором.
• Поддерживать гидратацию.
• Сообщать о лихорадке > 38,5 °C, выраженных или сохраняющихся симптомах.
• Воздержаться от половых контактов в течение 48 часов.

Купирование лихорадки

Субфебрильная лихорадка возникает у 10–15 % пациентов после БЦЖ. Обычно купируется самостоятельно. Для облегчения можно применять НПВП. При лихорадке > 38,5 °C или сохраняющейся лихорадке обратиться за медицинской помощью.

Тяжёлая токсичность БЦЖ («БЦЖ-ит»)

• Симптомы: высокая лихорадка (> 39 °C), выраженные системные симптомы, тяжёлая упорная дизурия.
• Лечение: противотуберкулёзная терапия — изониазид 5 мг/кг/сут, рифампицин 10 мг/кг/сут и этамбутол 15 мг/кг/сут, продолжительностью 3–6 месяцев.
• Прекратить внутрипузырные инстилляции БЦЖ; повторного назначения не проводить.
• При сепсисе — госпитализация.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

Данные о применении при беременности отсутствуют или ограничены; BCG-Medac не рекомендуется при беременности и противопоказан в период грудного вскармливания. Внутрипузырная БЦЖ-терапия неблагоприятно влияет на сперматогенез и может вызывать олигоспермию или азооспермию; мужчинам репродуктивного возраста следует рекомендовать обратиться за консультацией по криоконсервации спермы до начала терапии. Половые контакты следует исключить или использовать барьерные средства в течение одной недели после каждой инстилляции.

Иммунокомпрометированные пациенты

Избегать применения у пациентов с тяжёлой иммуносупрессией. В частности, противопоказан при:

• ВИЧ с CD4 < 200.
• Применении биологических препаратов или ингибиторов TNF.
• Других состояниях тяжёлой иммуносупрессии (риск диссеминированной БЦЖ-инфекции).

Контроль

• Общий анализ или посев мочи перед каждой инстилляцией.
• Ведение журнала лихорадки и симптомов.
• Длительный цистоскопический контроль по протоколу.

Неэффективность терапии

Примерно 20–30 % пациентов не отвечают на лечение. Варианты: повторная индукция БЦЖ, альтернативные схемы поддерживающей терапии, внутрипузырная химиотерапия или радикальная цистэктомия.

Хранить нераспечатанные флаконы при температуре 2–8 °C, защищая от света. Лиофилизированный препарат необходимо восстанавливать непосредственно перед применением с соблюдением асептики. После восстановления использовать немедленно; неиспользованный остаток уничтожить.

2 года нераспечатанным при хранении при 2–8 °C, в оригинальной упаковке, защищая от света. Не замораживать. После восстановления использовать немедленно. Не использовать по истечении срока годности.

Отпускается по рецепту. Применяется обученными урологами в клинических условиях с надлежащим обучением пациента и наличием ресурсов поддерживающей помощи.