Трастузумаб дерукстекан

Трастузумаб дерукстекан — направленный против HER2 конъюгат «антитело-препарат» (ADC), представляющий следующее поколение терапий, нацеленных на HER2. Он сочетает таргетную специфичность трастузумаба с мощной цитотоксической нагрузкой — ингибитором топоизомеразы I (дерукстекан, DXd), соединённым расщепляемым тетрапептидным линкером.

Механизм действия

ADC состоит из трёх компонентов:

1. Антитело трастузумаб — связывается с HER2-экспрессирующими опухолевыми клетками.
2. Расщепляемый линкер — стабильный в кровотоке, расщепляется внутри клеток-мишеней.
3. Дерукстекан (DXd) — мощный ингибитор топоизомеразы I.

После связывания с HER2 на поверхности клетки конъюгат интернализуется путём рецептор-опосредованного эндоцитоза, а линкер расщепляется в лизосомах, высвобождая дерукстекан внутри клетки. Дерукстекан ингибирует топоизомеразу I, вызывает повреждение ДНК и индуцирует апоптоз. «Эффект сторонней клетки» (bystander effect) позволяет высвободившейся нагрузке диффундировать в соседние опухолевые клетки, обеспечивая активность даже в HER2-низких опухолях.

По сравнению с более ранними HER2 ADC трастузумаб дерукстекан обладает более высоким соотношением препарат-антитело (8:1), более мощной нагрузкой и продемонстрированным эффектом сторонней клетки.

Фармакокинетика

Трастузумаб дерукстекан (ADC) и его высвобождаемая нагрузка (DXd) имеют различные фармакокинетические профили:

ADC (трастузумаб дерукстекан):

• Cmax: примерно 122 мкг/мл (CV 20 %) при дозе 5,4 мг/кг.
• AUC: примерно 735 мкг·сутки/мл (CV 31 %) в равновесном состоянии.
• Объём распределения (центральная камера): примерно 2,77 л — ограниченное распределение, соответствующее крупномолекулярному антителу.
• Метаболизм: антительная часть катаболизируется протеолитической деградацией; расщепление линкера в опухолевых лизосомах опосредуется катепсинами B и L, высвобождая свободную нагрузку DXd.
• Период полувыведения: примерно 5,8 дня.
• Клиренс: примерно 0,42 л/сутки (популяционная фармакокинетическая оценка).
• Выведение: не выводится через почки как интактный ADC.

Свободная нагрузка (DXd):

• Связывание с белками: примерно 97 % связывается с белками плазмы.
• Метаболизм: преимущественно CYP3A4.
• Период полувыведения: короче, чем у ADC; выводится в виде метаболитов.
• Клиренс: примерно 19,2 л/ч.
• Выведение: преимущественно с калом — примерно 67 % общей радиоактивности, связанной с препаратом, обнаруживается в кале в исследовании массового баланса.
• Транспортёры: DXd — субстрат ABCB1 (P-gp) и BCRP (ABCG2); ингибиторы SLCO1B1/1B3 (OATP1B1/1B3) и ABCC1 могут влиять на системную экспозицию DXd. Также вовлечены транспортёры MATE2.

• HER2-положительный метастатический рак молочной железы (DESTINY-Breast03): превосходит трастузумаб эмтанзин; выживаемость без прогрессирования 28,8 против 6,8 месяца (HR 0,28); общая частота ответа 79,7 %.
• HER2-низкий метастатический рак молочной железы (DESTINY-Breast04): первый ADC, продемонстрировавший пользу при HER2-низкой болезни; ВБП 10,1 против 5,4 месяца; ОВ 23,9 против 17,5 месяца.
• HER2-положительный рак желудка (DESTINY-Gastric01): частота ответа 51 % против 14 % на химиотерапии; медиана ОВ 12,5 против 8,4 месяца.

Рак молочной железы:

• HER2-положительный (IHC 3+ или IHC 2+/ISH+) нерезектабельный или метастатический рак молочной железы после предшествующей анти-HER2 терапии.
• Первая линия HER2-положительного метастатического рака молочной железы в комбинации с пертузумабом (одобрено в январе 2025 года в США на основании данных DESTINY-Breast09).
• HER2-низкий (IHC 1+ или IHC 2+/ISH-отрицательный) нерезектабельный или метастатический рак молочной железы после предшествующей химиотерапии в метастатической стадии или при рецидиве в течение/в пределах 6 месяцев после адъювантной химиотерапии.
• HER2-ультранизкий (IHC > 0 и < IHC 1+) гормон-рецептор-положительный метастатический рак молочной железы после предшествующей эндокринной терапии.

Рак желудка:

• HER2-положительная локально распространённая или метастатическая аденокарцинома желудка или гастроэзофагеального перехода после предшествующего режима на основе трастузумаба.

Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ):

• НМРЛ с мутацией HER2 (не амплификацией HER2), нерезектабельный или метастатический, получивший предшествующую системную терапию.

HER2-положительные солидные опухоли (тканенезависимое показание):

• Нерезектабельные или метастатические HER2-положительные (IHC 3+) солидные опухоли, прогрессировавшие на предшествующем стандартном лечении и не имеющие удовлетворительных альтернативных вариантов (ускоренное одобрение FDA).

• Тяжёлая гиперчувствительность к трастузумабу дерукстекану или любому из вспомогательных веществ.
• Беременность (вызывает вред плоду).

Наиболее частые: тошнота, рвота, утомляемость, алопеция, запор, снижение аппетита, диарея, анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Серьёзные нежелательные явления:

• Интерстициальная болезнь лёгких (ИБЛ) / пневмонит: наиболее серьёзный риск (частота 9–15 %; ~ 3 % фатальны в некоторых сериях). Симптомы включают новый или усиливающийся кашель, диспноэ и лихорадку; требует срочной оценки и лечения. Окончательная отмена при любой степени ИБЛ (повторное назначение исключено).
• Миелосупрессия: возможны тяжёлая нейтропения, анемия и тромбоцитопения.
• Дисфункция левого желудочка: реже, чем при применении одного трастузумаба.
• Эмбриофетальная токсичность.
• Инфузионные реакции: обычно лёгкие или умеренные.
• Периферическая нейропатия: обычно лёгкая.

• Сильные ингибиторы CYP3A4: могут увеличивать экспозицию свободной нагрузки DXd; применять с осторожностью.
• Сильные индукторы CYP3A4: могут снижать экспозицию DXd.
• Ингибиторы P-gp (ABCB1): могут повышать внутриклеточные уровни DXd в нормальных тканях.
• Ингибиторы OATP1B1/1B3 (например, статины в высоких дозах): потенциальное повышение системной экспозиции DXd через ингибирование транспортёров.
• Ингибиторы UGT1A1: могут повышать экспозицию дерукстекана — применять с осторожностью.
• Живые вакцины: избегать во время лечения.

Стандартная доза

5,4 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели. Продолжать до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

График инфузии

• Первая инфузия: в течение 90 минут.
• Последующие инфузии: в течение 30 минут, если первая инфузия хорошо переносилась.
• Не вводить в виде в/в струйного введения или болюса.

Коррекция дозы

• ИБЛ/пневмонит (любая степень): окончательная отмена.
• Нейтропения: приостановить до восстановления; рассмотреть применение G-CSF.
• Тромбоцитопения: приостановить до восстановления.

Снижение дозы не применяется; лечение приостанавливают или отменяют.

Премедикация

Рекомендуется противорвотная профилактика (умеренно эметогенный). Премедикация для инфузионных реакций обычно не требуется.

Мониторинг ИБЛ / пневмонита (критически важно)

• Рекомендуется исходная КТ грудной клетки.
• Контролировать лёгочные симптомы перед каждой дозой.
• Информировать пациентов о симптомах (новый кашель, диспноэ, лихорадка).
• Срочно обследовать любые новые лёгочные симптомы с визуализацией.
• Окончательная отмена при любой степени ИБЛ; повторное назначение после ИБЛ исключено.

Кардиомониторинг

Исходная оценка фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), затем ФВЛЖ каждые 3 месяца. Приостановить при симптомной сердечной недостаточности или ФВЛЖ < 45 %.

Беременность

Подтвердить отсутствие беременности до начала. На время лечения и в течение 7 месяцев после последней дозы требуется эффективная контрацепция. Прекратить грудное вскармливание во время лечения.

Обращение с препаратом

Действующее вещество цитотоксично — медицинские работники должны использовать средства защиты согласно учрежденческим протоколам обращения с химиотерапией.

Хранить невскрытые флаконы при 2–8 °C в оригинальной картонной упаковке. Не замораживать и не встряхивать. Защищать от света.

После восстановления использовать немедленно. При необходимости восстановленный раствор может храниться при 2–8 °C до 24 часов.

36 месяцев при надлежащем хранении. Не использовать по истечении срока годности.

Отпускается по рецепту. Только для применения в условиях стационара и онкологических клиник. Должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом в учреждениях, оборудованных для управления серьёзными побочными реакциями, включая ИБЛ/пневмонит.