Семаглутид

Семаглутид — агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), получаемый методом рекомбинантной ДНК-биотехнологии, с примерно 94 % гомологией с человеческим ГПП-1. Структурные модификации делают его менее чувствительным к ферментативной деградации ДПП-4 и обеспечивают высокоаффинное связывание с альбумином плазмы (> 99 %), что увеличивает период полувыведения примерно до одной недели и позволяет вводить препарат один раз в неделю подкожно или принимать перорально один раз в сутки.

Механизм действия

Семаглутид селективно связывается с рецепторами ГПП-1 на клетках островков поджелудочной железы и других тканях и активирует их, повышая внутриклеточный цАМФ. Это приводит к:

• Глюкозозависимой секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы.
• Подавлению секреции глюкагона глюкозозависимым образом (контррегуляторный глюкагоновый ответ на гипогликемию сохраняется).
• Замедлению опорожнения желудка, особенно в раннюю постпрандиальную фазу.
• Центральной регуляции аппетита: уменьшение чувства голода, пищевых пристрастий и калорийности рациона через действие на гипоталамические центры.
• Сердечно-сосудистым и метаболическим эффектам: снижение систолического АД, снижение уровней триглицеридов натощак и ЛПОНП-холестерина, замедление прогрессирования атеросклероза и снижение сосудистого воспаления.

Фармакокинетика

• Биодоступность: ~ 89 % после подкожной инъекции.
• Tmax: 1–3 дня после подкожного введения; равновесное состояние достигается через 4–5 недель.
• Объём распределения: 8–9,4 л.
• Связывание с белками: > 99 % с альбумином — основа продлённого периода полувыведения.
• Метаболизм: расщепление пептидного остова с последующим β-окислением жирнокислотной цепи; метаболизируется ДПП-4 и нейтральной эндопептидазой (неприлизином). В плазме идентифицировано шесть метаболитов; ~ 83 % введённой дозы остаётся в виде неизменённого препарата.
• Период полувыведения: ~ 168 часов (~ 7 дней).
• Клиренс: ~ 0,05 л/ч.
• Выведение: 53 % с мочой, 18,6 % с калом, ~ 3,2 % через выдох.
• Печёночная недостаточность: значимо не влияет на клиренс; при лёгкой и умеренной недостаточности коррекция дозы не требуется.

В клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2 типа семаглутид продемонстрировал стабильное, статистически значимо более выраженное снижение HbA1c и массы тела по сравнению с плацебо и активными препаратами сравнения (ситаглиптин, инсулин гларгин, эксенатид ER, дулаглутид). У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском семаглутид снижал риск серьёзных нежелательных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт).

В клинических исследованиях по длительному контролю массы тела семаглутид обеспечил среднее снижение массы тела примерно на 15 % от исходной за 68 недель, причём значительная доля пациентов достигла снижения массы тела ≥ 10 %. Улучшения наблюдались в отношении окружности талии, артериального давления, липидного профиля и гликемических показателей.

Сахарный диабет 2 типа

У взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в дополнение к диете и физической нагрузке, для улучшения гликемического контроля как:

• Монотерапия, когда метформин не переносится или противопоказан.
• Комбинированная терапия с другими противодиабетическими средствами (метформин, препараты сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, ингибиторы SGLT-2, инсулин) у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием семаглутид показан для снижения риска серьёзных сердечно-сосудистых событий в качестве дополнения к стандартной сердечно-сосудистой терапии.

Длительный контроль массы тела

В дополнение к низкокалорийной диете и повышенной физической активности:

• Взрослые с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м²) или избыточной массой тела (ИМТ ≥ 27 кг/м²) с не менее чем одним связанным с массой тела сопутствующим заболеванием (например, артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа, дислипидемией).
• Дети ≥ 12 лет с исходным ИМТ на уровне 95-го перцентиля или выше для возраста и пола.

Снижение сердечно-сосудистого риска (Wegovy)

Для снижения риска серьёзных нежелательных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) у взрослых с установленным сердечно-сосудистым заболеванием и либо ожирением, либо избыточной массой тела.

Хроническая болезнь почек на фоне сахарного диабета 2 типа (Ozempic, январь 2025)

Для снижения риска устойчивого снижения рСКФ, терминальной стадии почечной недостаточности и сердечно-сосудистой смерти у взрослых с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек.

Метаболически ассоциированный стеатогепатит (Wegovy, август 2025)

Получил ускоренное одобрение FDA для лечения метаболически ассоциированного стеатогепатита (MASH) у взрослых с умеренным или выраженным фиброзом печени.

• Гиперчувствительность к семаглутиду или любому из вспомогательных веществ.
• Личный или семейный анамнез медуллярного рака щитовидной железы (MTC).
• Синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа (MEN 2).
• Сахарный диабет 1 типа.
• Диабетический кетоацидоз.
• Беременность и грудное вскармливание.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина < 15 мл/мин).
• Хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по NYHA.

• Почечная недостаточность.
• Панкреатит в анамнезе.
• Диабетическая ретинопатия (особенно при сопутствующей инсулинотерапии).
• Тяжёлые заболевания ЖКТ.

Очень частые (> 10 %): тошнота, диарея, рвота, боль в животе, запор.

Частые (1–10 %): снижение аппетита, диспепсия, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, отрыжка, метеоризм, головная боль, головокружение, утомляемость, реакции в месте инъекции, холелитиаз, увеличение частоты сердечных сокращений, гипогликемия (при применении с инсулином или препаратами сульфонилмочевины), повышение активности липазы и амилазы.

Нечастые: дисгевзия, осложнения диабетической ретинопатии.

Редкие: анафилактические реакции, острый панкреатит, тяжёлые реакции гиперчувствительности.

Большинство желудочно-кишечных эффектов лёгкой или умеренной интенсивности и обычно уменьшаются со временем при продолжении приёма и постепенном повышении дозы.

• Пероральные препараты: замедленное опорожнение желудка может влиять на всасывание сопутствующих пероральных препаратов, требующих быстрого всасывания в ЖКТ.
• Инсулин и стимуляторы секреции инсулина: повышенный риск гипогликемии; рассмотреть снижение дозы.
• Варфарин: контролировать МНО при начале или прекращении приёма семаглутида.

Семаглутид не следует смешивать с другими препаратами, включая инфузионные растворы.

Семаглутид вводится один раз в неделю подкожно (в живот, бедро или плечо), в любое время, независимо от приёма пищи. Место инъекции можно менять без коррекции дозы. Не вводить внутривенно или внутримышечно.

Пероральная таблеточная форма (Rybelsus) принимается один раз в сутки натощак, запивая не более 120 мл (4 унций) обычной воды, не менее чем за 30 минут до первого приёма пищи, питья или других пероральных препаратов.

Если доза пропущена и до следующей запланированной дозы остаётся более 48 часов, её следует ввести как можно скорее (в течение 5 дней после запланированной дозы). Если прошло более 5 дней, пропустить дозу и продолжить обычный недельный график. День еженедельного введения можно изменить при условии, что между инъекциями проходит не менее 3 дней (72 часов).

Сахарный диабет 2 типа — повышение дозы

1. Недели 1–4: 0,25 мг один раз в неделю (начальная доза, не терапевтическая).
2. С 5-й недели: 0,5 мг один раз в неделю.
3. После не менее 4 недель на 0,5 мг возможно увеличение до 1 мг один раз в неделю для дополнительного гликемического контроля.
4. После не менее 4 недель на 1 мг возможно увеличение до 2 мг один раз в неделю при необходимости.

Длительный контроль массы тела — повышение дозы

1. Недели 1–4: 0,25 мг один раз в неделю.
2. Недели 5–8: 0,5 мг один раз в неделю.
3. Недели 9–12: 1 мг один раз в неделю.
4. Недели 13–16: 1,7 мг один раз в неделю.
5. С 17-й недели: 2,4 мг один раз в неделю (поддерживающая доза).

Если доза не переносится при эскалации, можно отложить повышение дозы на 4 недели. Если поддерживающая доза не переносится, можно вернуться к предыдущей ступени.

Особые группы пациентов

• Пожилые (≥ 65 лет): коррекция дозы по возрасту не требуется. Опыт у пациентов ≥ 75 лет ограничен.
• Печёночная недостаточность: коррекция при лёгкой/умеренной не требуется; противопоказан при тяжёлой.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется; противопоказан при терминальной стадии почечной недостаточности.
• Дети: не рекомендуется пациентам младше 18 лет.

В клинических исследованиях сообщалось об однократных передозировках до 4 мг и еженедельных передозировках до 4 мг с тошнотой как наиболее частой нежелательной реакцией; все пациенты восстановились без осложнений. Специфического антидота нет. Учитывая длительный период полувыведения (примерно одна неделя), может потребоваться длительное наблюдение и симптоматическое лечение.

Риск панкреатита

При терапии агонистами рецепторов ГПП-1 наблюдались случаи острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах (выраженная стойкая боль в животе, иррадиация в спину, тошнота, рвота). Прекратить приём при подозрении на панкреатит.

Опухоли C-клеток щитовидной железы

В исследованиях на животных агонисты рецепторов ГПП-1 ассоциировались с опухолями C-клеток щитовидной железы. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах опухолей щитовидной железы (образование на шее, дисфагия, диспноэ, стойкая охриплость). Применение противопоказано пациентам с личным или семейным анамнезом медуллярного рака щитовидной железы или MEN 2 типа.

Диабетическая ретинопатия

Осторожность необходима у пациентов с диабетической ретинопатией, получающих инсулинотерапию; быстрое улучшение гликемического контроля может ассоциироваться с временным ухудшением ретинопатии.

Заболевания жёлчного пузыря

Значительное снижение массы тела может повышать риск холелитиаза. Пациенты должны быть информированы о симптомах камней в жёлчном пузыре.

Гипогликемия

Семаглутид сам по себе не вызывает гипогликемию, но риск повышается при применении с инсулином или стимуляторами секреции инсулина. Может потребоваться коррекция доз этих сопутствующих препаратов.

Компаундированные и солевые формы — предупреждение FDA по безопасности

В мае 2023 года FDA выпустило предупреждение в отношении компаундированных продуктов семаглутида после сообщений о нежелательных реакциях. Безопасность и эффективность применения солевых форм (семаглутид натрия и семаглутид ацетата) не доказана. Следует использовать только одобренные FDA готовые препараты от уполномоченных производителей.

Влияние на способность управлять транспортом

Семаглутид оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортом или работать с механизмами. Пациентам, получающим сопутствующий инсулин или препараты сульфонилмочевины, следует учитывать риск гипогликемии.

До первого использования: хранить при температуре от 2 °C до 8 °C в холодильнике. Не замораживать. Защищать от света. Хранить в оригинальной упаковке.

После первого использования: в зависимости от формы выпуска, можно хранить при комнатной температуре (не выше 30 °C) или в холодильнике (2–8 °C) до 4–6 недель. Когда устройство не используется, надевать колпачок для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте. Утилизировать использованные ручки безопасным способом в соответствии с местными правилами.

3 года при надлежащем хранении. Не использовать по истечении срока годности, указанного на этикетке и упаковке.

Отпускается по рецепту.