Инсулин лизпро

Инсулин лизпро — аналог человеческого инсулина быстрого действия, получаемый методом рекомбинантной ДНК и первый коммерчески доступный аналог инсулина. От человеческого инсулина отличается перестановкой B28(Pro→Lys)/B29(Lys→Pro) — пролин в B28 заменён лизином, а лизин в B29 — пролином. Эта замена разрушает гидрофобную поверхность, обеспечивающую самоассоциацию: обычный человеческий инсулин формирует стабильные гексамеры в фармацевтическом растворе, которые перед подкожным всасыванием должны диссоциировать в мономеры, тогда как лизпро существует преимущественно в виде мономеров и димеров, что обеспечивает гораздо более быстрое всасывание.

Механизм действия

Инсулин лизпро оказывает те же физиологические эффекты, что и эндогенный инсулин:

• Захват глюкозы клетками: связывается с инсулиновыми рецепторами мышечных и жировых клеток, обеспечивая поступление глюкозы.
• Печёночные эффекты: подавляет гликогенолиз и глюконеогенез, снижая выработку глюкозы печенью.
• Синтез гликогена: способствует депонированию глюкозы в печени и мышцах.
• Липидный обмен: ингибирует липолиз и образование кетоновых тел.
• Белковый обмен: усиливает поступление аминокислот и синтез белка.

Фармакокинетика

Параметр	Инсулин лизпро	Обычный человеческий инсулин
Начало действия	10–15 минут	30–60 минут
Пик действия	30–90 минут	2–4 часа
Продолжительность	3–5 часов	6–8 часов

Быстрое начало действия и более короткая продолжительность позволяют вводить препарат непосредственно перед, во время или вскоре после еды, обеспечивая лучший контроль постпрандиальной глюкозы и большую гибкость по времени приёма пищи по сравнению с обычным человеческим инсулином.

• Биодоступность: 55–77 % после подкожного введения (зависит от дозы).
• Объём распределения: зависит от дозы. При 0,1 ЕД/кг подкожно: 1,55 л/кг; при 0,2 ЕД/кг подкожно: 0,72 л/кг. При в/в Vd: 0,13 л/кг.
• Связывание с белками: неприменимо — инсулин не связывается с белками плазмы при терапевтических концентрациях.
• Метаболизм: расщепляется инсулиндеградирующим ферментом (IDE) в печени, почках и мышцах; активных метаболитов нет. По данным моделей на животных, основными местами деградации являются печень и почки; подробное профилирование метаболитов у человека ограничено.
• Период полувыведения: приблизительно 1 час (подкожно); короче, чем у обычного инсулина (~ 1,5 ч подкожно). Период полувыведения при в/в введении приблизительно 0,85–0,92 часа.
• Клиренс: 21,0 мл/мин/кг при дозе 0,1 ЕД/кг; 9,6 мл/мин/кг при дозе 0,2 ЕД/кг (дозозависимый нелинейный клиренс).
• Выведение: почечное выведение продуктов деградации.

• Контроль постпрандиальной глюкозы: превосходит обычный инсулин — постпрандиальные подъёмы глюкозы ниже на 20–40 мг/дл, суточные профили глюкозы более ровные.
• HbA1c: сопоставимое или несколько лучшее снижение по сравнению с обычным инсулином в режимах базально-болюсной терапии.
• Гипогликемия: сходные или меньшие общие частоты по сравнению с обычным инсулином; ночные гипогликемии снижаются на 30–50 %.
• Применение в инсулиновых помпах: хорошо подходит для постоянной подкожной инфузии инсулина (CSII) благодаря стабильной фармакокинетике.

• Сахарный диабет 1 типа: в составе базально-болюсной схемы, для помповой терапии и для коррекции гипергликемии.
• Сахарный диабет 2 типа: при необходимости прандиальной инсулинотерапии, в комбинации с базальным инсулином или пероральными сахароснижающими препаратами.
• Гестационный диабет: при недостаточной эффективности диеты и физических нагрузок.
• Острые состояния: диабетический кетоацидоз (внутривенное введение), гипергликемические неотложные состояния, периоперационный контроль глюкозы, интенсивная терапия.

Одобрен для применения у взрослых, подростков и детей.

• Гиперчувствительность к инсулину лизпро или к любому из вспомогательных веществ.
• Активная гипогликемия: не вводить во время гипогликемических эпизодов.

Применять с осторожностью / требуется коррекция дозы: почечная или печёночная недостаточность, острое заболевание, изменения физической активности, изменения в питании.

Очень частые: гипогликемия — наиболее частый нежелательный эффект. Симптомы варьируют от дрожи, потливости, чувства голода и сердцебиения до спутанности сознания, судорог или потери сознания в тяжёлых случаях.

Частые (1–10 %): реакции в месте инъекции (липогипертрофия, липоатрофия, покраснение, отёк, зуд, боль), прибавка массы тела (обычно 2–4 кг при интенсивной терапии), отёки (особенно при начале или интенсификации инсулинотерапии).

Нечастые (< 1 %): местные или системные аллергические реакции, анафилаксия (очень редко), гипокалиемия, задержка натрия.

Редкие: антитела к инсулину (обычно клинически незначимые), преходящие зрительные нарушения, обусловленные изменением гликемического контроля и гидратации хрусталика.

Препараты, повышающие риск гипогликемии: пероральные сахароснижающие средства, ингибиторы АПФ, фибраты, флуоксетин, ингибиторы МАО, высокие дозы салицилатов, сульфаниламидные антибиотики, алкоголь.

Препараты, снижающие эффект инсулина: кортикостероиды, тиазидные диуретики, тиреоидные гормоны, гормон роста, симпатомиметики, даназол, атипичные антипсихотики.

Препараты, способные изменять потребность в инсулине: β-блокаторы (также могут маскировать симптомы гипогликемии), алкоголь (повышает риск гипогликемии, особенно натощак), клонидин, соли лития.

Инсулин лизпро вводится подкожно или путём постоянной подкожной инфузии (инсулиновой помпы). Внутривенное введение применяется в клинических условиях, например при ДКА.

Места инъекций

Живот (самое быстрое всасывание), бёдра, плечи и ягодицы. Ротация мест в пределах одной анатомической области для профилактики липодистрофии. Поддерживать расстояние не менее 1 см между точками инъекций.

Время введения

• Вводить за 0–15 минут до начала приёма пищи.
• В отдельных ситуациях допускается введение непосредственно до, во время или в течение 20 минут после начала приёма пищи.

Индивидуальный подбор дозы

Общая суточная потребность в инсулине обычно составляет 0,5–1,0 ЕД/кг/сут с широкой вариабельностью. В базально-болюсной схеме обычно около 50 % суточной дозы вводят в виде базального инсулина и 50 % — в виде прандиального инсулина (инсулина лизпро), разделённого между основными приёмами пищи.

Методы прандиального дозирования:

• Подсчёт углеводов: например, 1 ЕД на 10–15 г углеводов плюс коррекционный компонент при повышенной глюкозе.
• Фиксированные дозы: постоянное потребление углеводов в приёмы пищи с фиксированной дозой в каждый приём.

Коррекционные дозы: по индивидуальному коэффициенту чувствительности к инсулину — обычно 1 ЕД снижает глюкозу на 30–50 мг/дл.

Особые группы пациентов

• Сахарный диабет 1 типа: требует базально-болюсной схемы; титрация по данным контроля глюкозы.
• Сахарный диабет 2 типа: часто требуются меньшие исходные дозы; можно начать с ~ 4 ЕД на приём пищи.
• Почечная/печёночная недостаточность: потребность в инсулине может снижаться; контролировать тщательно.
• Беременность: потребность обычно повышается во II и III триместрах.
• Пожилые пациенты: возможно снижение потребности и повышенный риск гипогликемии.
• Дети: дозирование по массе тела с частой коррекцией.

Применение в инсулиновой помпе

Одобрен для постоянной подкожной инфузии инсулина. Менять место инфузии каждые 2–3 дня. Не смешивать с другими инсулинами в резервуаре помпы.

Смешивание с другими инсулинами

• Можно смешивать с инсулином НПХ: сначала набрать инсулин лизпро, вводить сразу после смешивания.
• Не смешивать с аналогами длительного действия (например, инсулин гларгин, детемир, деглудек).

Гипогликемия

• Лёгкие и умеренные симптомы (пациент в сознании): принять 15–20 г быстрых углеводов (глюкозные таблетки, сок, обычная газировка); повторить контроль глюкозы через 15 минут; повторить приём при необходимости.
• Тяжёлые симптомы (без сознания): обученному человеку ввести глюкагон или немедленно вызвать неотложную помощь.
• Профилактика: регулярный самоконтроль глюкозы, регулярное время приёмов пищи, корректировка при физической нагрузке, источник глюкозы под рукой, медицинский идентификатор.

Управление при болезни

Продолжать введение инсулина даже при отсутствии аппетита. Контролировать глюкозу каждые 2–4 часа. Проверять кетоны при глюкозе > 240 мг/дл. Поддерживать гидратацию. При сохраняющейся высокой глюкозе или кетонах обратиться к врачу.

Физическая нагрузка

Повышает чувствительность к инсулину и захват глюкозы — может потребоваться снижение дозы или дополнительные углеводы. Не вводить в области, которые будут задействованы при нагрузке.

Снижение распознавания гипогликемии

У части пациентов теряется способность распознавать симптомы гипогликемии, особенно при длительном течении диабета, частых гипогликемиях или интенсивной терапии. В этом случае требуются менее жёсткие гликемические цели и более частый контроль.

Путешествия

Брать инсулин в ручную кладь с рецептом/медицинской справкой. Учитывать смену часовых поясов. Брать дополнительный инсулин и расходные материалы. Хранить в прохладе, но никогда не замораживать.

Беременность и грудное вскармливание

Инсулин — предпочтительное лечение при беременности. Совместим с грудным вскармливанием; контролировать глюкозу, так как потребность может снижаться в послеродовом периоде.

Влияние на способность управлять транспортом

Гипогликемия может ухудшать безопасность вождения. Проверять глюкозу перед поездкой, иметь при себе источник глюкозы в автомобиле, при появлении симптомов остановиться.

Невскрытые флаконы/шприц-ручки: хранить в холодильнике при 2–8 °C в оригинальной упаковке. Не замораживать. Беречь от тепла и света.

Открытые флаконы: можно хранить в холодильнике (2–8 °C) или при комнатной температуре (ниже 30 °C). Использовать в течение 28 дней.

Открытые шприц-ручки: после первого использования не помещать в холодильник; хранить при комнатной температуре (ниже 30 °C). Использовать в течение 28 дней. Беречь от прямого тепла и света.

Резервуары помпы: менять каждые 48 часов. Не подвергать воздействию температур выше 37 °C.

Никогда не использовать замороженный инсулин. Утилизировать, если раствор стал мутным, загустел или изменил цвет. Хранить в недоступном для детей месте.

24–36 месяцев в нераспечатанном виде в зависимости от формы выпуска. После вскрытия — 28 дней. Не использовать по истечении срока годности.

Отпускается по рецепту.