Лираглутид

Лираглутид — ацилированный синтетический аналог глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), получаемый методом рекомбинантной ДНК. Имеет примерно 97 % гомологию последовательности с нативным человеческим GLP-1 при двух ключевых структурных модификациях: замене лизина аргинином в положении 34 и присоединении жирной кислоты C-16 (пальмитиновой) через спейсер γ-глутаминовой кислоты к лизину 26. Цепь жирной кислоты обеспечивает обратимое связывание с альбумином сыворотки в подкожной ткани и кровотоке, замедляя всасывание, защищая молекулу от ферментативного расщепления и снижая почечный клиренс.

Механизм действия

Лираглутид — агонист рецептора GLP-1, G-белок-связанного рецептора, сопряжённого с аденилатциклазой. Активация рецептора повышает уровень внутриклеточного цАМФ и обеспечивает следующие эффекты:

• Глюкозозависимая секреция инсулина: стимулирует бета-клетки поджелудочной железы к высвобождению инсулина только при повышенном уровне глюкозы крови, минимизируя риск гипогликемии.
• Подавление глюкагона: тормозит секрецию глюкагона глюкозозависимым образом; не нарушает контррегуляторный ответ глюкагона на гипогликемию.
• Замедление опорожнения желудка: снижает скорость поступления глюкозы после еды.
• Регуляция аппетита: воздействует на центры гипоталамуса, снижая чувство голода, повышая насыщение и снижая предпочтение к жирной пище, что приводит к уменьшению потребления калорий.

Фармакокинетика

• Биодоступность: примерно 55 % после подкожного введения.
• Tmax: ~ 11,7 часа.
• Объём распределения: ~ 13 л.
• Связывание с белками: > 98 % (преимущественно с альбумином).
• Метаболизм: медленно расщепляется дипептидилпептидазой-4 (DPP-4) и нейтральной эндопептидазой (неприлизином) до более коротких полипептидов; часть молекулы полностью метаболизируется до CO₂ и воды.
• Период полувыведения: ~ 13 часов, что обосновывает приём 1 раз в сутки.
• Равновесное состояние: достигается через ~ 3 дня ежедневного применения.
• Выведение: 6 % с мочой и 5 % с калом (преимущественно в виде метаболитов; неизменённый лираглутид не выводится).

В программе клинических исследований SCALE по хроническому контролю массы тела:

• Среднее снижение массы тела: примерно 8 % массы тела (против 2,6 % в группе плацебо).
• Респондеры: у 63 % пациентов снижение ≥ 5 %, у 33 % — ≥ 10 % массы тела.
• Сердечно-сосудистый риск: улучшение окружности талии, артериального давления и липидного профиля.
• Гликемический контроль: снижение HbA1c примерно на 1,3 % у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
• Снижение прогрессирования предиабета в сахарный диабет 2 типа.

Хронический контроль массы тела (Saxenda, 3 мг 1 раз в сутки) — в дополнение к диете с ограничением калорийности и увеличению физической активности у:

• Взрослых с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м²) или с избыточной массой тела (ИМТ ≥ 27 кг/м²) с как минимум одной коморбидностью, связанной с массой тела (артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа, дислипидемия, синдром обструктивного апноэ сна).
• Детей ≥ 12 лет с массой тела ≥ 60 кг и исходным ИМТ, соответствующим ожирению по международным критериям.

Сахарный диабет 2 типа (Victoza, формы с меньшей дозировкой до 1,8 мг в сутки) — в дополнение к диете и физическим нагрузкам для улучшения гликемического контроля у пациентов ≥ 10 лет с сахарным диабетом 2 типа; в монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами.

Снижение сердечно-сосудистого риска — снижение риска крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) у взрослых с сахарным диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием.

Комбинированная терапия (Xultophy) — лираглутид также доступен в комбинации с инсулином деглудек как дополнение к диете и физическим нагрузкам у взрослых с сахарным диабетом 2 типа.

Оценка эффективности лечения

Прекратить лираглутид для контроля массы тела, если пациент не потерял не менее 4 % исходной массы тела через 16 недель приёма 3 мг/сут; клинически значимое снижение массы тела при продолжении терапии маловероятно.

• Гиперчувствительность к лираглутиду или к любому из вспомогательных веществ.
• Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) в личном или семейном анамнезе.
• Синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа (МЭН 2).
• Беременность и грудное вскармливание.
• Воспалительные заболевания кишечника и диабетический гастропарез (для формы 3 мг для контроля массы тела).

Применять с осторожностью / данные ограничены: пациенты ≥ 75 лет (опыт ограничен), тяжёлая почечная или печёночная недостаточность, терминальная стадия почечной недостаточности (не изучен), сердечная недостаточность NYHA III–IV, пациенты с массой тела > 160 кг (не изучен).

Очень частые (> 10 %): тошнота, диарея, запор, рвота, головная боль, диспепсия, боль в верхних отделах живота.

Частые (1–10 %): гипогликемия (у пациентов с диабетом при сопутствующей терапии), бессонница, головокружение, дисгевзия, сухость во рту, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота, метеоризм, отрыжка, утомляемость, реакции в месте инъекции, холелитиаз, повышение липазы и амилазы.

Нечастые (< 1 %): обезвоживание, острый панкреатит, замедленное опорожнение желудка, аллергические реакции, учащение ЧСС.

Желудочно-кишечные эффекты обычно лёгкие и умеренные и уменьшаются со временем, особенно в период титрации.

• Пероральные препараты: замедление опорожнения желудка может влиять на их всасывание; при необходимости принимать пероральные препараты, требующие быстрого всасывания, за 1 час до лираглутида.
• Инсулин и средства, стимулирующие секрецию инсулина: повышенный риск гипогликемии; рассмотреть снижение дозы.
• Варфарин: контролировать МНО при начале или прекращении терапии.
• Пероральные контрацептивы: клинически значимых взаимодействий нет.

Не смешивать лираглутид с другими инъекционными препаратами.

Лираглутид вводится 1 раз в сутки подкожно в любое время суток, независимо от приёма пищи. Вводить в живот, бедро или плечо; чередовать места и использовать новую иглу каждый раз. Не вводить внутривенно или внутримышечно.

Эскалация дозы (контроль массы тела — целевая 3 мг)

• Неделя 1: 0,6 мг 1 раз в сутки.
• Неделя 2: 1,2 мг 1 раз в сутки.
• Неделя 3: 1,8 мг 1 раз в сутки.
• Неделя 4: 2,4 мг 1 раз в сутки.
• С недели 5 и далее: 3,0 мг 1 раз в сутки (поддерживающая доза).

Если увеличение дозы не переносится в течение 2 недель подряд, рассмотреть прекращение лечения.

Пропущенная доза

• Если до следующей запланированной дозы более 12 часов: ввести как можно скорее.
• Если менее 12 часов: пропустить пропущенную дозу.
• Если с момента последней дозы прошло более 3 суток: возобновить с 0,6 мг для уменьшения симптомов со стороны ЖКТ.

Предупреждение о панкреатите

Прекратить терапию при подозрении на панкреатит (постоянная сильная боль в животе, иррадиация в спину, с рвотой или без). При подтверждённом панкреатите не возобновлять.

Опухоли C-клеток щитовидной железы

В исследованиях на животных лираглутид вызывал опухоли C-клеток щитовидной железы. Информировать пациентов о симптомах (объёмное образование шеи, охриплость, дисфагия, одышка).

Заболевания жёлчного пузыря

Существенное снижение массы тела повышает риск холелитиаза. Информировать пациентов о симптомах камней в жёлчном пузыре.

Гипогликемия

Риск повышается при сочетании с инсулином или производными сульфонилмочевины. Обучать пациентов распознаванию и купированию гипогликемии.

ЧСС

Может повышать ЧСС в покое на 2–3 удара в минуту. Контролировать; при стойкой тахикардии — прекратить.

Функция почек

Желудочно-кишечные побочные эффекты могут приводить к обезвоживанию и острой почечной недостаточности. Обеспечить адекватную гидратацию.

Беременность и грудное вскармливание

Прекратить при наступлении беременности. В период терапии использовать эффективную контрацепцию. Выделение с грудным молоком не установлено; не рекомендуется в период грудного вскармливания.

Влияние на способность управлять транспортом

Может вызывать головокружение или утомляемость. Соблюдать осторожность при вождении и работе с механизмами.

До первого применения: хранить в холодильнике при 2–8 °C, вдали от морозильной камеры, в оригинальной упаковке. Не замораживать. Беречь от света.

После первого применения: хранить при температуре до 30 °C или в холодильнике (2–8 °C). Использовать в течение 30 дней. Когда шприц-ручка не используется, закрывать колпачком.

Утилизировать использованные шприц-ручки через 30 дней, даже если в них осталось некоторое количество раствора.

30 месяцев при надлежащих условиях хранения. Не использовать по истечении срока годности.

Отпускается по рецепту.