Адалимумаб

Адалимумаб — полностью человеческое моноклональное антитело класса IgG1, которое со специфичностью и высокой аффинностью связывается с фактором некроза опухоли альфа (TNF-α), нейтрализуя его биологическую функцию. TNF-α — плейотропный цитокин, поддерживающий хронический воспалительный каскад при заболеваниях от ревматоидного артрита до воспалительных заболеваний кишечника, псориаза и гнойного гидраденита. Адалимумаб не связывается с лимфотоксином (TNF-β).

Механизм действия

• Нейтрализация TNF-α: адалимумаб связывает как растворимый, так и трансмембранный TNF-α с пикомолярной аффинностью, препятствуя связыванию с поверхностными клеточными рецепторами p55 (TNFR1) и p75 (TNFR2) и блокируя нижестоящую активацию NF-κB и MAPK.
• Цитолитическое действие на клетки, несущие TNF: in vitro в присутствии комплемента адалимумаб способен лизировать клетки, экспрессирующие трансмембранный TNF-α — что важно для его эффекта при воспалительных заболеваниях кишечника, где мембраносвязанный TNF на иммунных клетках собственной пластинки слизистой является ключевым фактором.
• Влияние на нижестоящие биомаркеры: у пролеченных пациентов снижаются уровни C-реактивного белка (СРБ), скорости оседания эритроцитов (СОЭ), интерлейкина-6 (IL-6) и матриксных металлопротеиназ (MMP-1, MMP-3); снижается экспрессия молекул адгезии лейкоцитов (ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1) (IC50 1–2 × 10⁻¹⁰ M).
• Тканевые эффекты: в псориатических бляшках адалимумаб уменьшает толщину эпидермиса и инфильтрацию дермы воспалительными клетками; при ревматоидном артрите замедляет или останавливает рентгенологическое прогрессирование суставных повреждений.

Фармакокинетика

• Всасывание: подкожная биодоступность около 64 %; пиковая концентрация в сыворотке 4,7 ± 1,6 мкг/мл достигается приблизительно через 131 час (~5,5 суток) после однократной подкожной дозы 40 мг у здоровых взрослых.
• Распределение: объём распределения в равновесном состоянии 4,7–6,0 л (преимущественно сосудистый компартмент, как для любого IgG).
• Метаболизм: катаболизируется до пептидов и аминокислот ретикулоэндотелиальной системой; клиренс, опосредованный CYP или транспортёрами, отсутствует.
• Период полувыведения: средний конечный период полувыведения около 2 недель (диапазон 10–20 суток).
• Клиренс: системный клиренс около 12 мл/ч; клиренс увеличивается у пациентов с образованием антител к препарату (ADA) и снижается при сопутствующем приёме метотрексата.
• Иммуногенность: образование антител к адалимумабу хорошо задокументировано; их частота ниже у пациентов на сопутствующем метотрексате — это обоснование комбинированной терапии при ревматоидном артрите.

Одобренные показания (с региональными отличиями) включают:

• Ревматоидный артрит (РА) — умеренной и тяжёлой активности, в монотерапии или в сочетании с метотрексатом или другими небиологическими БМАРП.
• Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — полиартикулярный, у пациентов ≥ 2 лет.
• Псориатический артрит (ПсА) у взрослых.
• Анкилозирующий спондилит (АС) у взрослых.
• Болезнь Крона — умеренной и тяжёлой активности, у взрослых и детей ≥ 6 лет.
• Язвенный колит (ЯК) — умеренной и тяжёлой активности, у взрослых.
• Бляшечный псориаз — среднетяжёлый и тяжёлый у взрослых, являющихся кандидатами на системную терапию или фототерапию.
• Гнойный гидраденит (ГГ) — среднетяжёлый и тяжёлый у взрослых и подростков с 12 лет.
• Неинфекционный промежуточный, задний и панувеит у взрослых и детей ≥ 2 лет.

Применение off-label: гангренозная пиодермия, саркоидоз, болезнь Бехчета и отдельные рефрактерные воспалительные состояния.

• Гиперчувствительность к адалимумабу или к любому из вспомогательных веществ.
• Активный туберкулёз или другие тяжёлые активные инфекции (включая сепсис и оппортунистические инфекции).
• Сердечная недостаточность умеренной и тяжёлой степени (NYHA III/IV).

Очень частые (≥ 1/10): реакции в месте инъекции (боль, эритема, зуд, отёк), инфекции верхних дыхательных путей, головная боль.

Частые (≥ 1/100 до < 1/10): инфекции нижних дыхательных путей (включая бронхит, пневмонию), инфекции мочевых путей, простой герпес, опоясывающий лишай, лейкопения, анемия, реакции гиперчувствительности, нарушения настроения, боль в животе, тошнота, повышение уровня трансаминаз, сыпь, зуд, выпадение волос, скелетно-мышечная боль, утомляемость.

Нечастые (≥ 1/1 000 до < 1/100): оппортунистические инфекции (реактивация туберкулёза, инвазивные грибковые инфекции, листериоз, легионеллёз), демиелинизирующие заболевания ЦНС (синдромы, подобные рассеянному склерозу, неврит зрительного нерва), волчаночноподобный синдром, псориаз (парадоксальная индукция), реактивация гепатита B.

Редкие и очень редкие: лимфома (в том числе гепатоспленическая T-клеточная лимфома у молодых мужчин с ВЗК на комбинированной терапии TNF + тиопурины), другие злокачественные новообразования, тяжёлая сердечная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона, анафилаксия, панцитопения, васкулит.

Предупреждения в чёрной рамке (FDA): тяжёлые инфекции (включая туберкулёз, бактериальный сепсис, инвазивные грибковые, оппортунистические инфекции) и злокачественные новообразования (в том числе лимфома у детей и подростков).

• Другие биологические БМАРП и ингибиторы JAK (анакинра, абатацепт, ритуксимаб, тоцилизумаб, сарилумаб, JAKi): комбинация противопоказана или настоятельно не рекомендуется из-за аддитивной иммуносупрессии и риска инфекций.
• Живые вакцины: противопоказаны в период терапии адалимумабом; по возможности завершить вакцинацию живыми вакцинами (КПК, жёлтая лихорадка, ветряная оспа, БЦЖ, оральная полиомиелитная вакцина) до начала терапии.
• Метотрексат: фармакокинетическое — метотрексат снижает клиренс адалимумаба и его иммуногенность; клиническая комбинация является стандартом терапии при РА.
• Анакинра и абатацепт: повышенный риск тяжёлых инфекций — избегать.
• Новорождённые, матери которых получали адалимумаб: избегать введения живых вакцин не менее 5 месяцев после рождения в связи с трансплацентарным переходом IgG.
• Клинически значимых взаимодействий с малыми молекулами через CYP не описано, однако подавление TNF-α теоретически может нормализовать экспрессию ферментов CYP, подавленную хроническим воспалением, и преходяще влиять на субстраты с узким терапевтическим окном (варфарин, циклоспорин, теофиллин).

Адалимумаб вводится подкожно в живот или переднюю поверхность бедра. Места инъекций следует чередовать; не использовать чувствительные, повреждённые, покрасневшие или уплотнённые участки кожи.

Ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит

• Взрослые: 40 мг каждые две недели. При РА без метотрексата некоторым пациентам может быть полезен режим 40 мг еженедельно.

Ювенильный идиопатический артрит (полиартикулярный)

• Дозирование по массе тела каждые две недели:
  • 10–14 кг: 10 мг
  • 15–29 кг: 20 мг
  • ≥ 30 кг: 40 мг

Болезнь Крона и язвенный колит (взрослые)

• Индукция: 160 мг в 1-й день (в виде четырёх инъекций по 40 мг в один день или двух инъекций в день два дня подряд), затем 80 мг на 15-й день.
• Поддерживающая терапия (с 29-го дня): 40 мг каждые две недели; некоторым пациентам требуется 40 мг еженедельно.

Болезнь Крона у детей (≥ 6 лет)

• 17 до < 40 кг: индукция 80 мг в 1-й день, затем 40 мг на 15-й день; поддержание 20 мг каждые две недели.
• ≥ 40 кг: индукция 160 мг в 1-й день, затем 80 мг на 15-й день; поддержание 40 мг каждые две недели.

Бляшечный псориаз

• Взрослые: начальная доза 80 мг, затем 40 мг каждые две недели начиная через неделю после первой дозы.

Гнойный гидраденит

• Взрослые: 160 мг в 1-й день, 80 мг на 15-й день, затем 40 мг еженедельно (или 80 мг каждые две недели) начиная с 29-го дня.
• Подростки 12–17 лет и ≥ 30 кг: дозирование по массе тела согласно действующим инструкциям.

Увеит

• Взрослые: нагрузочная доза 80 мг, затем 40 мг каждые две недели начиная через неделю.
• Дети ≥ 2 лет: дозирование по массе тела.

Почечная и печёночная недостаточность

Специальная коррекция дозы не требуется; формально не изучен при тяжёлых нарушениях функции органов.

Пропущенная доза

Ввести как только пациент вспомнил, затем возобновить обычный график с момента следующей запланированной дозы (не от перенесённой дозы).

Скрининг на туберкулёз и гепатит B

До начала терапии провести скрининг на латентный туберкулёз (IGRA или туберкулиновая проба плюс рентгенография грудной клетки) и гепатит B (HBsAg, anti-HBc). Латентный туберкулёз необходимо лечить до начала или одновременно с адалимумабом. Носителей HBV следует контролировать на протяжении всей терапии и в течение нескольких месяцев после её прекращения.

Наблюдение за инфекциями

Прекратить применение адалимумаба при тяжёлых активных инфекциях. Проинструктировать пациентов сообщать о лихорадке, недомогании, потере массы тела, упорном кашле или необычных симптомах. Повышенная настороженность у пациентов из регионов, эндемичных по туберкулёзу, гистоплазмозу, кокцидиоидомикозу или стронгилоидозу.

Злокачественные новообразования

Риск лимфомы и других злокачественных новообразований, особенно у пациентов с ВЗК на сопутствующих тиопуринах (гепатосплениеская T-клеточная лимфома у молодых мужчин) и у пациентов с длительной PUVA-терапией при псориазе. Рекомендуются периодические осмотры кожи.

Сердечная недостаточность

Избегать при сердечной недостаточности NYHA III/IV; применять с осторожностью при более лёгких формах с тщательным наблюдением.

Неврологические события

Прекратить применение при развитии демиелинизирующего заболевания или появлении новых неврологических симптомов.

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: адалимумаб проникает через плаценту в третьем триместре. Применять только при явной необходимости; при возможности по активности заболевания рассмотреть отмену в поздние сроки беременности. Новорождённым, подвергшимся внутриутробному воздействию, следует избегать живых вакцин не менее 5 месяцев.
• Грудное вскармливание: в молоко попадают незначительные количества; всасывание у грудного ребёнка минимально (препарат расщепляется в кишечнике). В целом считается совместимым.

Иммуногенность и сопутствующее применение метотрексата

Образование антител к препарату снижает эффективность и увеличивает частоту реакций в месте инъекции. При РА совместное применение метотрексата снижает частоту ADA и является стандартом терапии.

Обучение самостоятельной инъекции

Обучать пациентов или ухаживающих лиц использованию как предзаполненного шприца, так и шприц-ручки. На контрольных визитах проверять правильность техники.

Влияние на способность управлять транспортом

Адалимумаб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами.

Хранить в холодильнике (2–8 °C) в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Отдельный предзаполненный шприц или шприц-ручка может храниться при температуре до 25 °C однократно в течение не более 14 дней, защищая от света; утилизировать, если не использован в течение 14 дней или подвергался воздействию более высоких температур.

Обычно 24–30 месяцев с момента производства. Условия после вскрытия зависят от формы выпуска; не помещать обратно в холодильник после извлечения.

Отпускается по рецепту (Rx). Для дистрибуции требуется холодовая цепь. Часто используются специализированные аптечные каналы с учётом цены, правил взаимозаменяемости оригинатор/биосимиляр в разных странах, программ помощи пациентам и фармаконадзорной отчётности.