Инфликсимаб

Инфликсимаб — химерное моноклональное антитело IgG1κ (75 % человеческое, 25 % мышиное), связывающее растворимый и трансмембранный TNF-α с высокой аффинностью и нарушающее провоспалительный сигнальный каскад, лежащий в основе патогенеза многих хронических иммуноопосредованных заболеваний.

Механизм действия

• Нейтрализация TNF-α: инфликсимаб связывает тримерную растворимую форму и мембранно-связанный предшественник TNF-α, препятствуя связыванию с поверхностными клеточными рецепторами p55 и p75. С лимфотоксином (TNF-β) не связывается.
• Нижестоящие эффекты: блокирование сигнализации TNF-α снижает выработку вторичных провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6), уменьшает миграцию лимфоцитов и лейкоцитов в очаги воспаления, снижает экспрессию эндотелиальных молекул адгезии (E-селектин, ICAM-1, VCAM-1) и хемоаттрактантов (IL-8, MCP-1), а также активность матриксных металлопротеиназ (MMP-1, MMP-3), ответственных за деструкцию тканей.
• Цитолиз TNF-несущих клеток: связываясь с клетками, экспрессирующими трансмембранный TNF-α (в частности, активированными мононуклеарными клетками собственной пластинки слизистой при ВЗК), инфликсимаб может индуцировать апоптоз через обратную сигнализацию и антителозависимую клеточную цитотоксичность — это свойство может объяснять более выраженную эффективность при мукозальных воспалительных заболеваниях по сравнению с блокадой только растворимого TNF.
• Защита суставов и кишечника: в моделях TNF-опосредованного полиартрита у мышей инфликсимаб уменьшает синовит и эрозии суставов и способствует заживлению эрозированных суставов. При болезни Крона способствует заживлению слизистой и закрытию свищей.

Фармакокинетика

• Распределение: преимущественно внутрисосудистое; кажущийся равновесный объём распределения 65–80 мл/кг при болезни Крона и 3–4 л при ревматоидном артрите.
• Всасывание (подкожная форма): биодоступность около 80 % относительно в/в.
• Метаболизм: расщепляется ретикулоэндотелиальной системой до пептидов и аминокислот; CYP и транспортёры не участвуют.
• Период полувыведения: медианный конечный период полувыведения 7,7–9,5 суток (однократная доза); фармакокинетика в равновесном состоянии зависит от интервала дозирования и иммуногенности.
• Клиренс: 11–18 мл/ч у взрослых; заметно увеличивается у пациентов с образованием антител к препарату, при ожирении и при выраженной протеинурии (например, тяжёлой болезни Крона с энтеропатией с потерей белка).
• Иммуногенность: антитела к инфликсимабу (ATI) — известная и клинически значимая проблема, более частая, чем при гуманизированных или полностью человеческих анти-TNF, из-за мышиных вариабельных областей. ATI ускоряют клиренс, снижают эффективность и увеличивают число инфузионных реакций. Совместное применение метотрексата или азатиоприна существенно снижает образование ATI.

Одобренные показания (с региональными отличиями):

• Ревматоидный артрит (РА) — умеренной и тяжёлой активности, в комбинации с метотрексатом.
• Болезнь Крона — умеренной и тяжёлой активности, у взрослых и детей ≥ 6 лет; в том числе свищевая форма.
• Язвенный колит (ЯК) — умеренной и тяжёлой активности, у взрослых и детей ≥ 6 лет.
• Анкилозирующий спондилит (АС) — тяжёлый, активный, у взрослых при недостаточном ответе на традиционную терапию.
• Псориатический артрит (ПсА) — активный и прогрессирующий у взрослых при недостаточном ответе на БМАРП.
• Бляшечный псориаз — среднетяжёлый и тяжёлый у взрослых, являющихся кандидатами на системную терапию.

Подкожная форма (Zymfentra / Remsima SC) одобрена для поддерживающей терапии после в/в индукции при болезни Крона, язвенном колите и ревматоидном артрите; в ряде регионов перечень показаний расширяется на ПсА, АС, бляшечный псориаз и спондилоартрит.

• Гиперчувствительность к инфликсимабу, другим мышиным белкам или к любому из вспомогательных веществ.
• Активный туберкулёз или другие тяжёлые активные инфекции (сепсис, абсцесс, оппортунистические инфекции).
• Сердечная недостаточность умеренной и тяжёлой степени (NYHA III/IV) — высокие дозы инфликсимаба (10 мг/кг) противопоказаны; меньшие дозы — с осторожностью.

Очень частые (≥ 1/10): вирусные инфекции (особенно верхних дыхательных путей), инфузионные реакции, боль в животе, тошнота.

Частые (≥ 1/100 до < 1/10): тяжёлые инфекции (бактериальные, микобактериальные, в том числе реактивация туберкулёза, грибковые, вирусные), нейтропения, лимфопения, анемия, лимфаденопатия, аллергические реакции, депрессия, бессонница, головная боль, головокружение, васкулит, одышка, синусит, рвота, диарея, диспепсия, повышение трансаминаз, крапивница, сыпь, зуд, повышенная потливость, сухость кожи, алопеция, артралгия, миалгия, боль в спине, инфекция мочевых путей, озноб, утомляемость, боль в груди, лихорадка.

Нечастые и редкие: тяжёлые инфузионные реакции, включая анафилаксию, демиелинизирующие заболевания (синдромы, подобные рассеянному склерозу, неврит зрительного нерва, синдром Гийена-Барре), лекарственно-индуцированная волчанка, печёночные поражения, включая аутоиммунный гепатит, тяжёлые цитопении, реактивация гепатита B, оппортунистические инфекции (гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, листериоз, пневмоцистная пневмония), ухудшение или впервые возникшая сердечная недостаточность, парадоксальный псориаз, васкулит, саркоидоподобный гранулематоз, злокачественные новообразования, включая лимфому (особенно гепатоспленическая T-клеточная лимфома у молодых мужчин с ВЗК на комбинированной терапии инфликсимаб + тиопурин), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Предупреждения в чёрной рамке (FDA): тяжёлые инфекции (туберкулёз, инвазивные грибковые, оппортунистические) и злокачественные новообразования (лимфома у детей и подростков).

• Другие биологические БМАРП и ингибиторы JAK (анакинра, абатацепт, ритуксимаб, тоцилизумаб, JAKi): противопоказаны или настоятельно не рекомендуются — аддитивная иммуносупрессия и риск тяжёлых инфекций.
• Живые вакцины: противопоказаны в период терапии; по возможности завершить вакцинацию живыми вакцинами (КПК, ветряная оспа, жёлтая лихорадка, БЦЖ, оральная полиомиелитная вакцина) до начала. У младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию, живые вакцины отложить не менее чем на 6 месяцев после рождения или до неопределяемого уровня инфликсимаба у младенца.
• Метотрексат, азатиоприн, 6-меркаптопурин: снижают иммуногенность (формирование ATI) и повышают эффективность — стандартная сопутствующая терапия при РА и ВЗК; учитывать повышенный риск гепатоспленической T-клеточной лимфомы у молодых мужчин на комбинированной терапии при ВЗК.
• Клинически значимых взаимодействий с малыми молекулами через CYP не описано, однако подавление TNF-α может временно нормализовать экспрессию CYP, подавленную хроническим воспалением, с теоретическим влиянием на варфарин, циклоспорин и теофиллин.

Внутривенное введение

Инфликсимаб восстанавливают из лиофилизированного порошка (10 мг/мл после добавления 10 мл стерильной воды для инъекций) и дополнительно разводят в 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида до конечной концентрации 0,4–4 мг/мл. Инфузия вводится не менее чем за 2 часа; у некоторых пациентов после трёх благополучных стандартных инфузий допустима ускоренная инфузия в течение 1 часа.

Ревматоидный артрит

• Доза: 3 мг/кг в недели 0, 2 и 6 (индукция), затем каждые 8 недель. При недостаточном ответе доза может быть увеличена до 10 мг/кг или интервал сокращён до 4 недель. Всегда в комбинации с метотрексатом.

Болезнь Крона (включая свищевую)

• Взрослые и дети ≥ 6 лет: 5 мг/кг в недели 0, 2, 6, затем каждые 8 недель. При утрате ответа возможна эскалация дозы до 10 мг/кг или сокращение интервала.

Язвенный колит

• Взрослые и дети ≥ 6 лет: 5 мг/кг в недели 0, 2, 6, затем каждые 8 недель.

Анкилозирующий спондилит

• Взрослые: 5 мг/кг в недели 0, 2 и 6, затем каждые 6–8 недель.

Псориатический артрит

• Взрослые: 5 мг/кг в недели 0, 2, 6, затем каждые 8 недель; возможна комбинация с метотрексатом.

Бляшечный псориаз

• Взрослые: 5 мг/кг в недели 0, 2, 6, затем каждые 8 недель.

Подкожная поддерживающая терапия (Zymfentra / Remsima SC)

После завершения двух доз в/в индукции (неделя 0 и неделя 2 при 5 мг/кг для ВЗК; сопоставимое дозирование для других показаний) поддержание осуществляется подкожно: 120 мг каждые 2 недели начиная с 10-й недели при ВЗК; для других показаний — соответствующие графики поддержания согласно действующей инструкции.

Почечная/печёночная недостаточность

Специальная коррекция дозы не требуется; формально не изучен при тяжёлых нарушениях функции органов.

Пропущенная доза

При в/в поддержании обратиться в инфузионный центр для переноса; возобновить график каждые 8 недель с новой даты, если одна доза пропущена более чем на 1–2 недели. При подкожном введении принять как только пациент вспомнил, если прошло несколько дней; если близко следующая запланированная доза, пропустить.

Скрининг на туберкулёз и гепатит B

До начала терапии обследовать на латентный туберкулёз и гепатит B. Латентный туберкулёз лечить до начала или одновременно с инфликсимабом. Контролировать носителей HBV на протяжении всей терапии и в течение нескольких месяцев после её окончания.

Инфузионные реакции

Возникают примерно у 10–20 % пациентов, большинство — лёгкие. Премедикация антигистаминными средствами, парацетамолом и/или кортикостероидами снижает частоту. Тяжёлые реакции, включая анафилаксию, требуют немедленного прекращения, поддерживающей терапии и рассмотрения перехода на другой биологический препарат. Возможны отсроченные реакции гиперчувствительности (сывороточноподобные, через 3–14 дней после инфузии), особенно после длительных перерывов в терапии.

Наблюдение за инфекциями

Прекратить введение инфликсимаба при тяжёлых активных инфекциях. Проинструктировать пациентов о признаках инфекции (лихорадка, недомогание, потеря массы тела, упорный кашель, гнойные раны). Повышенная настороженность в регионах, эндемичных по туберкулёзу, гистоплазмозу, кокцидиоидомикозу и стронгилоидозу.

Сердечная недостаточность

Противопоказан в высокой дозе (10 мг/кг) при NYHA III/IV; стандартные дозы — с осторожностью при лёгкой и умеренной сердечной недостаточности.

Злокачественные новообразования

Риск лимфомы и других злокачественных новообразований; особая настороженность в отношении гепатоспленической T-клеточной лимфомы у молодых мужчин с ВЗК на комбинированной терапии TNF + тиопурин. Рекомендуются периодические осмотры кожи.

Неврологические события

Прекратить применение при развитии демиелинизирующих или иных значимых неврологических событий.

Управление иммуногенностью

Использовать сочетание с иммуномодулятором (метотрексат, азатиоприн, меркаптопурин), если показание и профиль пациента это позволяют. Терапевтический лекарственный мониторинг (остаточная концентрация инфликсимаба и титр антител к препарату) всё чаще используется для коррекции дозы, особенно при ВЗК.

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: инфликсимаб проникает через плаценту во II и III триместрах; при возможности по активности заболевания рассмотреть отмену в поздние сроки беременности. Новорождённым, подвергшимся внутриутробному воздействию, живые вакцины отложить не менее чем на 6 месяцев.
• Грудное вскармливание: с молоком выделяются небольшие количества; всасывание у грудного ребёнка минимально — в целом совместимо.

Переход между в/в и подкожной формой

Пациенты могут перейти с в/в на подкожное поддержание после в/в индукции; не начинать подкожную форму как монотерапию без предшествующей в/в экспозиции (в зависимости от инструкции).

Влияние на способность управлять транспортом

Инфузионные реакции и постинфузионная утомляемость могут временно ухудшать способность управлять транспортом и работать с механизмами.

Лиофилизированный флакон для в/в: хранить в холодильнике (2–8 °C) в оригинальной картонной упаковке, защищая от света. Remicade может храниться при температуре до 25 °C однократно в течение не более 6 месяцев, но не дольше исходного срока годности; новый срок необходимо указать на упаковке, и после извлечения из холодильника возвращать препарат туда нельзя. После восстановления и разведения химическая и физическая стабильность подтверждена до 28 дней при 2–8 °C и дополнительно 24 часа при 25 °C после извлечения из холодильника; с микробиологической точки зрения — вводить немедленно.

Подкожная форма (Zymfentra / Remsima SC): хранить в холодильнике при 2–8 °C в оригинальной упаковке; допускается хранение при комнатной температуре ≤ 30 °C однократно в течение не более 30 дней, после чего, если не использовано, утилизировать. Не замораживать. Не встряхивать.

3 года (36 месяцев) для нераспечатанного лиофилизированного флакона для в/в при 2–8 °C; 18–24 месяца для подкожной формы (зависит от бренда). См. срок годности на упаковке.

Отпускается по рецепту (Rx). В/в препарат вводится в инфузионных центрах или специализированных амбулаторных клиниках; подкожный препарат распространяется через специализированные аптечные каналы с соблюдением холодовой цепи.