Будесонид

Будесонид — мощный синтетический глюкокортикоид, сочетающий высокую топическую противовоспалительную активность с выраженным (~ 80–90 %) эффектом первого прохождения через печень. В результате достигается выраженная локальная эффективность в дыхательных путях, носоглотке, кишечнике или перианальной области с заметно сниженной системной глюкокортикоидной экспозицией по сравнению с преднизолоном или дексаметазоном, что делает будесонид кортикостероидом выбора, когда требуется местное действие без подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси.

Механизм действия

• Связывание с глюкокортикоидным рецептором: будесонид проникает в клетки и связывается с цитозольным глюкокортикоидным рецептором (NR3C1). Лиганд-рецепторный комплекс перемещается в ядро, где модулирует транскрипцию генов через глюкокортикоидные элементы ответа (GRE) и путём связывания с другими факторами транскрипции.
• Противовоспалительные эффекты (геномные, часы–сутки): индукция противовоспалительных генов (например, IL-10, аннексина A1/липокортина-1), репрессия провоспалительных факторов транскрипции (NF-κB, AP-1), ингибирование фосфолипазы A2 (уменьшение высвобождения арахидоновой кислоты и синтеза простагландинов/лейкотриенов), снижение экспрессии цитокинов, хемокинов и молекул адгезии.
• Клеточные эффекты: торможение апоптоза и демаргинации нейтрофилов; усиление апоптоза эозинофилов; снижение функции тучных клеток, базофилов и дендритных клеток; снижение проницаемости капилляров и тканевого отёка.
• Дозозависимая иммуносупрессия: при более высоких кумулятивных системных экспозициях проявляются более широкая иммуносупрессия и влияние на ГГН-ось — обоснование форм с целевой доставкой, ограничивающих системную биодоступность.

Фармакокинетика (существенно различается между формами)

• Пероральные формы замедленного/пролонгированного высвобождения: биодоступность 9–21 %; Tmax 2–8 ч; AUC дозопропорциональна.
• Ингаляционные (ДПИ/ДАИ): ~ 34 % лёгочной депозиции; ~ 39 % системной биодоступности; Tmax ~ 10 мин.
• Через небулайзер: ~ 6 % системной биодоступности.
• Назальный спрей: очень низкая системная экспозиция.
• Объём распределения: 2,2–3,9 л/кг.
• Связывание с белками: 85–90 %.
• Метаболизм: выраженный эффект первого прохождения через CYP3A (преимущественно CYP3A4) с образованием 6β-гидроксибудесонида и 16α-гидроксипреднизолона — у обоих менее 1 % глюкокортикоидной активности исходного вещества.
• Период полувыведения: 2–3,6 часа в плазме; клинический эффект сохраняется дольше за счёт связывания с рецептором.
• Выведение: ~ 60 % почечный путь (в виде неактивных метаболитов). Неизменённое вещество в моче не определяется.

Показания зависят от формы выпуска. Ниже перечислены основные одобренные применения; уточняйте лицензированные показания по инструкции к конкретному продукту в вашей юрисдикции.

Ингаляционный будесонид

• Бронхиальная астма — поддерживающая терапия у взрослых и детей; стратегия SMART/MART (фиксированная комбинация будесонид/формотерол как поддержание и купирование) рекомендована GINA для шагов 1–5 у подростков и взрослых.
• ХОБЛ — снижение частоты обострений у отдельных пациентов (обычно в составе комбинации ИГКС-ДДБА или тройной терапии).

Интраназальный будесонид

• Сезонный и круглогодичный аллергический ринит; неаллергический ринит с эозинофилией; симптоматическое лечение полипоза носа.

Пероральные формы замедленного/пролонгированного высвобождения

• Болезнь Крона (лёгкого и среднетяжёлого течения с поражением подвздошной кишки или правых отделов толстой) — индукция и поддержание ремиссии.
• Язвенный колит (лёгкого и среднетяжёлого течения дистальной/распространённой формы) — индукция ремиссии.
• Эозинофильный эзофагит (орально-диспергируемые таблетки или пероральная суспензия).
• IgA-нефропатия с риском быстрого прогрессирования — капсулы с целевым высвобождением, доставляющие будесонид в терминальный отдел подвздошной кишки/пейеровы бляшки для подавления продукции мукозного IgA.

Ректальная пена / клизма

• Лёгкий и среднетяжёлый дистальный язвенный колит (проктосигмоидит).

• Гиперчувствительность к будесониду или к любому из вспомогательных веществ.
• Туберкулёзные, грибковые или нелеченые вирусные инфекции дыхательных путей (для ингаляционного применения) или соответствующих слизистых (для других путей).
• Местная инфекция в области применения для ректальных форм (например, перианальный абсцесс).
• Тяжёлая печёночная недостаточность (для пероральных системных форм — экспозиция существенно возрастает).

Общие для всех форм: головная боль, назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей.

Специфические для ингаляционных форм: орофарингеальный кандидоз (молочница — пациентам рекомендуется полоскать рот после ингаляции), дисфония, раздражение горла, кашель.

Специфические для интраназальных форм: раздражение слизистой носа, носовые кровотечения, чихание, сухость; редко — перфорация перегородки при хроническом применении высоких доз.

Специфические для пероральных системных форм (низкая, но не нулевая частота при длительных высоких дозах): проявления гиперкортицизма — лунообразное лицо, акне, склонность к синякам, прибавка массы тела, артериальная гипертензия, гипергликемия, подавление ГГН-оси, задержка роста у детей, снижение минеральной плотности костной ткани.

Специфические для ректальных форм: анальное раздражение, дискомфорт в животе.

Класс-эффекты при длительной системной экспозиции: катаракта, глаукома, остеопороз, иммуносупрессия с риском инфекций, изменения настроения (бессонница, возбуждение), периферические отёки.

• Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кобицистат, кларитромицин, грейпфрутовый сок): существенно увеличивают системную экспозицию будесонида — избегать или применять с осторожностью; эффект клинически наиболее значим для пероральных системных форм.
• Сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой): снижают экспозицию будесонида и могут снижать эффективность.
• Другие кортикостероиды: суммарная системная глюкокортикоидная нагрузка.
• Живые вакцины: избегать в период высокодозной пероральной терапии будесонидом; ингаляционные и топические формы в стандартных дозах, как правило, не препятствуют введению живых вакцин.
• Препараты, влияющие на калиевый баланс (петлевые и тиазидные диуретики, амфотерицин B, β2-агонисты, теофиллин): риск гипокалиемии при сочетании с высокодозными системными ГКС.

Дозирование строго зависит от формы и показания. Ниже приведён обзор основных режимов; полные данные см. в инструкции к конкретному препарату.

Бронхиальная астма (ингаляционные ДПИ/ДАИ)

• Взрослые и подростки: 200–800 мкг/сут в 1–2 приёма; до 1 600 мкг/сут при тяжёлом течении.
• Дети: 200–400 мкг/сут в 1–2 приёма.
• Будесонид/формотерол MART: поддерживающие дозы плюс купирующие по потребности до максимально допустимого числа ингаляций в сутки.

Бронхиальная астма (через небулайзер) — дети, не способные пользоваться ингаляторами

• 0,25–1 мг 2 раза в сутки с титрацией по контролю заболевания.

ХОБЛ (ингаляционно, в составе комбинированной терапии)

• 320 мкг 2 раза в сутки в фиксированной комбинации, обычно с формотеролом ± гликопирронием.

Аллергический ринит (назальный спрей)

• Взрослые и дети ≥ 6 лет: 64–256 мкг/сут, по 1–2 впрыска в каждую ноздрю 1–2 раза в сутки; титровать до минимальной эффективной дозы.

Болезнь Крона (пероральные капсулы с замедленным высвобождением)

• Индукция (лёгкое и среднетяжёлое заболевание с поражением подвздошной кишки/правых отделов толстой): 9 мг 1 раз в сутки утром до 8 недель.
• Поддержание: 6 мг 1 раз в сутки до 3 месяцев; более длительное применение — с учётом системной экспозиции.

Язвенный колит (пероральные таблетки пролонгированного высвобождения / MMX)

• Индукция: 9 мг 1 раз в сутки утром до 8 недель.

Эозинофильный эзофагит (орально-диспергируемая таблетка Jorveza)

• Индукция: 1 мг 2 раза в сутки в течение 6–12 недель.
• Поддержание: 0,5 мг 2 раза в сутки.

IgA-нефропатия (капсулы замедленного высвобождения Kinpeygo/Tarpeyo)

• 16 мг 1 раз в сутки утром в течение 9 месяцев с последующим 2-недельным снижением дозы.

Дистальный язвенный колит (ректальная пена)

• 2 мг (один впрыск) ректально 1 раз в сутки в течение 6–8 недель.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется для ингаляционных, назальных и ректальных форм. Пероральные системные формы — данных мало; обычно сохраняют стандартное дозирование.

Печёночная недостаточность

Лёгкая и умеренная: осторожно, с контролем системных эффектов. Тяжёлая (Child-Pugh C): пероральные системные формы противопоказаны.

Пропущенная доза

Принять как только пациент вспомнил, если близко не следует следующая запланированная доза. Не удваивать. При использовании в режиме MART для купирования дополнительные дозы принимают по симптомам, а не как компенсацию пропущенных плановых.

ГГН-ось и системные эффекты

Даже несистемные формы будесонида могут вызывать подавление ГГН-оси при высоких кумулятивных дозах, длительном применении, при сопутствующих ингибиторах CYP3A4 или у детей. Периодически переоценивать необходимость минимально эффективной дозы. Пациентам на длительной высокодозной терапии может потребоваться стрессовое прикрытие кортикостероидами при операциях, травмах или тяжёлых заболеваниях, и нельзя резко отменять препарат после длительной системной экспозиции.

Орофарингеальный кандидоз (ингаляционные формы)

После каждой ингаляции прополоскать рот, прополоскать горло и сплюнуть воду. Спейсеры уменьшают орофарингеальную депозицию. При молочнице — местные противогрибковые средства по показаниям.

Рост у детей

Длительное применение ингаляционных кортикостероидов у детей может снижать скорость роста. Использовать минимально эффективную дозу и регулярно контролировать рост. На конечный рост во взрослом возрасте обычные дозы при астме, как правило, существенно не влияют.

Зрительные нарушения

Пациентов с жалобами на ухудшение зрения или другие зрительные симптомы следует обследовать на катаракту, глаукому или редкие состояния, такие как центральная серозная хориоретинопатия.

Инфекции

Активные инфекции лечить адекватно. Избегать применения у пациентов с нелеченым туберкулёзом или в тесном контакте с корью и ветряной оспой при высоких системных дозах.

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: ингаляционные и интраназальные формы будесонида — препараты первого выбора среди ИГКС при беременности с обширными данными по безопасности. Пероральные системные формы — только при явной необходимости.
• Грудное вскармливание: будесонид выделяется с грудным молоком в очень малых количествах; ингаляционное и интраназальное применение, как правило, совместимо.

Влияние на способность управлять транспортом

В стандартных дозах влияние отсутствует или незначительно.

Хранить при температуре ниже 30 °C в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Не замораживать респулы для небулайзера. Некоторые ДАИ нельзя подвергать воздействию температур выше 50 °C (например, оставлять в нагретой машине).

Обычно 2–3 года в зависимости от формы. Сроки после вскрытия различаются — большинство ДПИ и ДАИ можно использовать 3–6 месяцев после первого вскрытия; респулы для небулайзера используют сразу после вскрытия защитной упаковки и утилизируют после однократного применения.

Для большинства форм отпускается по рецепту (Rx). Отдельные дозировки назального спрея в некоторых юрисдикциях (например, в США) доступны без рецепта, но во многих странах ЕС остаются рецептурными.