Прогуанил

Прогуанил — одно из старейших синтетических противомалярийных средств, до сих пор активно применяемых, с двойным механизмом действия, ставшим всё более важным по мере того, как резистентность снижает полезность противомалярийных препаратов с единственным механизмом. После перорального всасывания часть препарата конвертируется печёночным CYP2C19 (преимущественно) и CYP3A4 в циклогуанил — триазин, ингибирующий DHFR плазмодия. Сам исходный препарат также проявляет противомалярийную активность за счёт коллапса митохондриального мембранного потенциала паразита — независимо от образования циклогуанила — и это свойство лежит в основе синергии с атовакваном.

Механизм действия

• Активация до циклогуанила (путь DHFR): прогуанил циклизуется печёночным CYP2C19 (и в меньшей степени CYP3A4) в циклогуанил — дигидротриазин. Циклогуанил связывается с дигидрофолатредуктазой (DHFR) плазмодия с гораздо большей аффинностью, чем с человеческим ферментом, блокируя восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата.
• Последующие эффекты: истощение тетрагидрофолат-зависимых одноуглеродных доноров останавливает de novo синтез пуринов и пиримидинов у паразита, прерывая репликацию ДНК. Это проявляется как нарушение ядерного деления на стадии шизонта в печёночных и эритроцитарных формах.
• Резистентность к циклогуанилу: быстрое развитие резистентности во многих регионах (точечные мутации DHFR — S108N, N51I, C59R, I164L — обеспечивают возрастающие уровни резистентности к циклогуанилу и пириметамину). Это ограничивает эффективность монотерапии прогуанилом и является причиной редкого применения в виде монопрепарата.
• Активность, независимая от циклогуанила: сам прогуанил (не через циклогуанил) вызывает коллапс митохондриального мембранного потенциала паразита в концентрациях, достигаемых in vivo. Этот эффект синергичен с атовакваном — прогуанил усиливает действие атоваквана на комплекс bc1 и деполяризует митохондрию паразита, в том числе у медленных метаболизаторов CYP2C19, у которых образуется мало циклогуанила. Это и есть основа высокоэффективной комбинации Malarone (атоваквон/прогуанил).
• Медленные метаболизаторы CYP2C19: 3–5 % европеоидов, 15–20 % жителей Восточной Азии и ~ 4 % представителей чернокожего населения являются медленными метаболизаторами CYP2C19; у них образуется мало циклогуанила. Для монотерапии прогуанилом это имеет существенное значение; для Malarone — нет, поскольку синергия с атовакваном, независимая от циклогуанила, сохраняет эффективность.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое и полное после пероральных доз 50–500 мг; биодоступность высокая, но фармакокинетические данные в абсолютных величинах ограничены. Принимать с пищей или молочным напитком для уменьшения желудочно-кишечного дискомфорта.
• Объём распределения: широкое распределение в тканях (формально не охарактеризовано).
• Связывание с белками: примерно 75 %.
• Метаболизм: преимущественно CYP2C19 (с CYP3A4) циклизация в циклогуанил; минорный путь деизопропилирования до 4-хлорфенилбигуанида.
• Период полувыведения: исходный прогуанил ~ 20 часов; циклогуанил короче (~ 12 часов).
• Выведение: преимущественно почечное — и исходное соединение, и циклогуанил выводятся с мочой. Прогуанил существенно кумулируется при тяжёлой почечной недостаточности, повышая риск токсичности — это основание для противопоказания при почечной недостаточности при профилактике Malarone.

• Профилактика малярии, вызываемой Plasmodium falciparum у взрослых и детей (в комбинации с атовакваном, как Malarone).
• Лечение острой неосложнённой малярии, вызываемой Plasmodium falciparum у взрослых и детей (в комбинации с атовакваном, как Malarone).
• Исторический/нишевой режим: профилактика хлорохин-чувствительной малярии при использовании с хлорохином (режим в настоящее время редко рекомендуется из-за снижения чувствительности к хлорохину и наличия более эффективных альтернатив).

Прогуанил также активен в отношении печёночных форм Plasmodium vivax и P. ovale, но не является предпочтительным средством для радикального излечения (стандартом являются примахин или тафенохин в сочетании с тестированием на G6PD).

• Гиперчувствительность к прогуанилу, атовакваном (в составе комбинации) или к любому из вспомогательных веществ.
• Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин): профилактика прогуанилом или Malarone противопоказана из-за кумуляции прогуанила и циклогуанила. Применение для лечения при тяжёлой почечной недостаточности требует тщательной оценки соотношения польза/риск.

Монотерапия прогуанилом — частые: лёгкий желудочно-кишечный дискомфорт (тошнота, рвота, диарея, боль в животе), язвы во рту, стоматит, лёгкое выпадение волос при длительном применении.

Malarone (атоваквон/прогуанил) — частые (≥ 1/100 до < 1/10): головная боль, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, головокружение, кашель, повышение трансаминаз, сыпь, кожный зуд, яркие сновидения.

Нечастые и редкие: язвы во рту, алопеция, анемия, нейтропения, тяжёлые кожные реакции (редко: многоформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона), холестатический гепатит, панкреатит, анафилаксия (очень редко).

Особенности применения при беременности: длительный клинический опыт подтверждает безопасность прогуанила при беременности в стандартных противомалярийных дозах; при применении прогуанила во время беременности рекомендуется приём фолиевой кислоты (5 мг/сутки) из-за слабой антифолатной активности в отношении тканей хозяина.

• Варфарин и другие кумариновые антикоагулянты: прогуанил может усиливать антикоагулянтный эффект — тщательно контролировать МНО.
• Циметидин: снижает метаболизм прогуанила в циклогуанил (ингибирование CYP).
• Ко-тримоксазол, пириметамин, сульфаниламиды: аддитивный антифолатный эффект — в целом избегать длительного совместного применения.
• Магний- и алюминийсодержащие антациды, каолин: снижают всасывание прогуанила; разделять приёмы не менее чем на 1 час.
• Сильные ингибиторы CYP2C19 (эзомепразол, флувоксамин, флуконазол, вориконазол): снижают образование циклогуанила — клинически значимо для монотерапии прогуанилом; менее важно для Malarone с учётом синергии, независимой от циклогуанила.
• Сильные индукторы CYP2C19 (рифампицин): увеличивают образование циклогуанила, но также могут непредсказуемо снижать общую экспозицию прогуанила.
• Пероральная живая тифо-вакцина (Ty21a / Vivotif): прогуанил, как правило, не отменяет ответ, но в инструкциях может быть рекомендовано небольшое разделение приёмов; атоваквон/прогуанил и Ty21a можно совместно применять согласно действующим рекомендациям ВОЗ по медицине путешествий.
• Пища: принимать с пищей или молочным напитком с содержанием жира для уменьшения желудочно-кишечного дискомфорта и (при комбинации с атовакваном) оптимизации всасывания атоваквана.

Таблетки проглатывают целиком с пищей или молочным напитком. Атоваквон/прогуанил следует принимать в одно и то же время каждый день для поддержания стабильного всасывания компонента атоваквана.

Монотерапия прогуанилом (Paludrine)

• Профилактика у взрослых: 200 мг (2 × 100 мг таблетки) один раз в сутки, начиная за 1 неделю до въезда в малярийный регион и продолжая в течение 4 недель после выезда.
• Профилактика у детей: дозирование по массе тела согласно действующей инструкции.
• В комбинации с хлорохином (исторический режим): прогуанил 200 мг ежедневно + хлорохин 300 мг (по основанию) еженедельно.

Атоваквон/прогуанил (Malarone) — профилактика

Взрослые таблетки содержат 250 мг атоваквона + 100 мг прогуанила. Принимать с пищей один раз в сутки.

• Взрослые и дети ≥ 40 кг: 1 взрослая таблетка один раз в сутки.
• Детские весовые диапазоны при использовании детских таблеток (62,5 мг / 25 мг):
  • 11–20 кг: 1 детская таблетка один раз в сутки.
  • 21–30 кг: 2 детские таблетки один раз в сутки.
  • 31–40 кг: 3 детские таблетки один раз в сутки.
• График: начинать за 1–2 дня до въезда в малярийный регион; продолжать ежедневно во время пребывания; продолжать в течение 7 дней после выезда из малярийного региона.

Атоваквон/прогуанил (Malarone) — лечение острой неосложнённой малярии, вызываемой P. falciparum

• Взрослые и дети ≥ 40 кг: 4 взрослые таблетки один раз в сутки в течение 3 дней подряд.
• Детские весовые диапазоны: по массе тела, с использованием взрослых или детских таблеток; см. действующую инструкцию.

Почечная недостаточность

• CrCl ≥ 30 мл/мин: стандартное дозирование.
• CrCl < 30 мл/мин: профилактика Malarone противопоказана. Применение для лечения требует тщательной оценки соотношения польза/риск и коррекции дозы согласно действующим рекомендациям — кумулируются и прогуанил, и циклогуанил.
• Гемодиализ: данные ограничены; необходима консультация специалиста.

Печёночная недостаточность

Применять с осторожностью; клинические данные ограничены.

Пропущенная доза

Принять сразу, как только вспомнится, с пищей; если близко время следующей дозы, пропустить пропущенную дозу. Соблюдение режима особенно важно для профилактики малярии — даже единичные пропуски доз в коротком курсе Malarone существенно снижают защиту.

Добавки фолиевой кислоты при беременности

Прогуанил слабо ингибирует человеческую DHFR и при длительном применении может способствовать функциональной недостаточности фолатов. Беременным, принимающим противомалярийные режимы с прогуанилом, назначать фолиевую кислоту 5 мг/сутки в период уязвимости (обычно первый триместр и до родов при продолжающейся экспозиции).

Гиперчувствительность

Прекратить приём при появлении сыпи, особенно с пузырями или поражением слизистых. Описаны редкие тяжёлые кожные реакции.

Резистентность и приверженность

Строгая ежедневная приверженность необходима для эффективности профилактики Malarone. Неудача профилактики или лечения атовакваном/прогуанилом должна вызвать обследование на резистентность к атоваквану (мутации цитохрома b плазмодия Y268S/Y268N/Y268C) и рассмотрение альтернативных средств.

Рвота

Если рвота возникает в течение 1 часа после приёма дозы, повторить дозу. Постоянная рвота нарушает всасывание; при тяжёлом течении и показаниях к лечению перейти на парентеральный противомалярийный препарат.

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: длительный опыт у людей подтверждает безопасность прогуанила в стандартных дозах; рекомендуется приём фолиевой кислоты (5 мг/сутки). Данные по атовакваном/прогуанилу (Malarone) при беременности менее обширны — многие руководства предлагают альтернативные режимы (мефлохин в районах без устойчивости к хлорохину или хлорохин в чувствительных областях) в первом триместре, с рассмотрением Malarone в последующих триместрах при отсутствии подходящих альтернатив.
• Грудное вскармливание: небольшие количества прогуанила и циклогуанила выделяются с грудным молоком; их недостаточно для защиты ребёнка, но в целом считается безопасным для ребёнка на грудном вскармливании.

Применение у детей

Атоваквон/прогуанил (Malarone) широко применяется у детей с массой тела примерно от 5 кг с использованием детских таблеток с разбивкой по массе. Монотерапия прогуанилом в современной педиатрической медицине путешествий применяется редко.

Пожилые пациенты

Специфической коррекции дозы не требуется; до назначения профилактики убедитесь в адекватной функции почек.

Влияние на способность управлять транспортом

Сообщалось о головокружении при приёме атоваквана/прогуанила; пострадавшим пациентам следует избегать вождения.

Хранить при температуре ниже 25–30 °C в оригинальной упаковке, защищая от влаги.

Как правило, 3 года для невскрытых блистеров. Не использовать по истечении срока годности.

Отпускается по рецепту (Rx). Часто отпускается через клиники медицины путешествий для профилактики малярии. Монотерапия прогуанилом (Paludrine) в настоящее время встречается редко в клинической практике; на фиксированную комбинацию с атовакваном (Malarone) приходится почти всё современное применение прогуанила в медицине путешествий.