Атоваквон

Атоваквон — структурный аналог универсального митохондриального переносчика электронов убихинона (коэнзима Q). Занимая Qo-сайт (место окисления убихинола) комплекса цитохрома bc1 у апикомплексных паразитов и пневмоцист, он останавливает митохондриальную электрон-транспортную цепь паразита и многочисленные анаболические пути, зависящие от неё. Селективность обусловлена структурными различиями цитохрома b в Qo-сайте между млекопитающими и паразитами/грибами; митохондрии млекопитающих в терапевтических концентрациях практически не затрагиваются.

Механизм действия

• Ингибирование цитохрома bc1 (комплекса III): атоваквон связывается с Qo-сайтом (местом связывания убихинола) цитохрома b паразита, блокируя поток электронов от убихинола к цитохрому c. Это разрушает митохондриальный мембранный потенциал (ΔΨm).
• Нижестоящие последствия: многие метаболические ферменты паразита сопряжены с митохондриальным транспортом электронов через убихинон — в первую очередь дигидрооротатдегидрогеназа (DHODH), ключевой фермент биосинтеза пиримидинов de novo у Plasmodium и Pneumocystis (у которых нет путей повторного использования). Тем самым атоваквон опосредованно останавливает синтез пиримидинов, АТФ и нуклеиновых кислот.
• Синергизм с прогуанилом при малярии: прогуанил метаболизируется в циклогуанил — ингибитор дигидрофолатредуктазы, однако сам прогуанил также разрушает митохондриальный мембранный потенциал паразита в концентрациях, потенцирующих действие атоваквона. Таким образом комбинация обладает синергическим эффектом и существенно снижает скорость развития резистентности к атоваквону.
• Резистентность: у Plasmodium точковые мутации в гене цитохрома b (в частности, Y268S, Y268N, Y268C) обусловливают высокий уровень резистентности к атоваквону — основной механизм неэффективности терапии. Мутации устойчивости описаны и в цитохроме b пневмоцист после длительной низкодозовой экспозиции.

Фармакокинетика

• Всасывание: низкая и вариабельная пероральная биодоступность — сильно зависит от лекарственной формы и совместного приёма с жиром. Биодоступность суспензии ~ 47 % при приёме с жирной пищей против ~ 23 % натощак; приём с пищей (особенно содержащей жиры) обязателен для адекватной экспозиции.
• Объём распределения: 0,60 ± 0,17 л/кг.
• Связывание с белками: 99,9 % — выражено, преимущественно с альбумином.
• Метаболизм: минимальный — клинически значимых метаболитов не описано.
• Период полувыведения: 2,2–3,2 суток за счёт выраженной кишечно-печёночной рециркуляции и медленного фекального выведения неизменённого вещества.
• Выведение: преимущественно с калом (практически полное восстановление неизменённого вещества); почечная экскреция незначительна (< 0,6 %).
• Клиренс: ~ 10 мл/мин (очень низкий) при внутривенном введении у ВИЧ-инфицированных.
• Клинически значимая индукция CYP отсутствует; атоваквон — слабый ингибитор CYP2C9.

Атоваквон в монотерапии (Mepron)

• Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (PCP), у взрослых и подростков ≥ 13 лет:
  • Острое лечение пневмоцистной пневмонии лёгкой и средней тяжести у пациентов с непереносимостью триметоприм-сульфаметоксазола (ТМП-СМК).
  • Профилактика пневмоцистной пневмонии у пациентов с непереносимостью ТМП-СМК.

Off-label: профилактика и лечение реактивации Toxoplasma gondii у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией (обычно с сульфадиазином или пириметамином).

Атоваквон + прогуанил (Malarone)

• Профилактика малярии, вызванной Plasmodium falciparum, у взрослых и детей (по весовым категориям; ≥ 5 кг во многих регионах).
• Лечение острой неосложнённой малярии, вызванной Plasmodium falciparum, у взрослых и детей.

Атоваквон/прогуанил во многих регионах является предпочтительным средством профилактики для взрослых путешественников при коротких поездках благодаря отличной переносимости, ежедневному приёму и коротким периодам приёма до и после поездки (начало за 1–2 дня до въезда; окончание через 7 дней после выезда).

• Гиперчувствительность к атоваквону, прогуанилу (в комбинации) или к любому из вспомогательных веществ.
• Атоваквон/прогуанил (Malarone): профилактика противопоказана при тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) в связи с накоплением прогуанила; применение в качестве лечения в этой группе требует тщательной оценки соотношения польза/риск.

Монотерапия (суспензия Mepron) — частые (≥ 1/100 до < 1/10): сыпь, зуд, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, лихорадка, головная боль, бессонница.

Атоваквон/прогуанил (Malarone) — частые: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, головная боль, кашель, головокружение, повышение трансаминаз, сыпь.

Нечастые и редкие: язвы полости рта и стоматит, алопеция, нейтропения, анемия, гипонатриемия, гепатотоксичность (включая холестатический гепатит), панкреатит, тяжёлые кожные реакции (очень редко: синдром Стивенса-Джонсона).

Метгемоглобинемия описана после передозировки, особенно при совместном применении с дапсоном.

• Рифампицин / рифабутин: существенно (~ 50 %) снижают концентрацию атоваквона в плазме — комбинации по возможности избегать.
• Тетрациклин: снижает экспозицию атоваквона ~ 40 % — при неизбежности комбинации контролировать эффективность.
• Метоклопрамид: снижает биодоступность атоваквона; по возможности использовать альтернативный противорвотный препарат.
• Эфавиренз, лопинавир/ритонавир, атазанавир/ритонавир: умеренно снижают экспозицию атоваквона; клиническая значимость варьирует, может потребоваться контроль дозы при профилактике PCP.
• Индинавир: атоваквон снижает остаточные концентрации индинавира.
• Варфарин: атоваквон может усиливать антикоагулянтный эффект через ингибирование CYP2C9 — контролировать МНО.
• Зидовудин: атоваквон умеренно увеличивает экспозицию зидовудина; рутинная коррекция дозы не требуется.
• Пища: жиросодержащая пища увеличивает биодоступность атоваквона в 2–4 раза — приём с пищей является обязательным, а не предостережением.
• Антибиотики тетрациклинового ряда, препараты, снижающие отток жёлчи: могут снижать всасывание.

Для комбинации атоваквон/прогуанил дополнительно действуют взаимодействия, характерные для прогуанила (например, потенцирование варфарина, взаимодействие с антифолатами).

Mepron (суспензия атоваквона в монотерапии) — при PCP

• Лечение пневмоцистной пневмонии лёгкой и средней тяжести (взрослые и подростки ≥ 13 лет): 750 мг (5 мл) 2 раза в сутки с пищей в течение 21 дня.
• Профилактика PCP (взрослые и подростки ≥ 13 лет): 1 500 мг (10 мл) 1 раз в сутки с пищей или 750 мг (5 мл) 2 раза в сутки с пищей.

Суспензию необходимо энергично взбалтывать непосредственно перед каждым приёмом. Принимать с пищей, желательно с жиросодержащей едой.

Malarone (атоваквон/прогуанил) — для профилактики малярии

Таблетки для взрослых содержат 250 мг атоваквона + 100 мг прогуанила. Принимать с пищей или молочным напитком.

• Взрослые и дети ≥ 40 кг: 1 таблетка для взрослых 1 раз в сутки.
• Дозирование у детей по массе тела с использованием таблеток детской дозировки (62,5 мг / 25 мг):
  • 11–20 кг: 1 детская таблетка 1 раз в сутки.
  • 21–30 кг: 2 детских таблетки 1 раз в сутки.
  • 31–40 кг: 3 детских таблетки 1 раз в сутки.
• Схема: начать за 1–2 дня до въезда в зону, эндемичную по малярии; продолжать ежедневно во время пребывания; принимать ещё 7 дней после выезда из зоны.

Malarone — при острой неосложнённой малярии, вызванной P. falciparum

• Взрослые и дети ≥ 40 кг: 4 таблетки для взрослых 1 раз в сутки в течение 3 дней подряд.
• Дозирование у детей по массе тела: по весу, с использованием таблеток для взрослых или детской дозировки; см. действующую инструкцию.

Почечная недостаточность

• Mepron: специальная коррекция дозы не требуется.
• Malarone: профилактика противопоказана при КК < 30 мл/мин; лечение в этой группе требует тщательной оценки соотношения польза/риск.

Печёночная недостаточность

Применять с осторожностью; клинических данных мало.

Пропущенная доза

Принять как только пациент вспомнил, с пищей; если близко время следующей дозы, пропущенную пропустить. Особое внимание — при профилактике малярии: пропуск дозы существенно ослабляет защиту.

Приём с пищей

Жиросодержащая пища увеличивает биодоступность атоваквона в 2–4 раза. У пациентов, которые не переносят пищу (например, при выраженной тошноте, рвоте, диарее, ВИЧ-ассоциированном поражении ЖКТ), экспозиция суспензии может быть недостаточной; следует рассмотреть альтернативную терапию или эскалацию.

Резистентность при малярии

Монотерапия атоваквоном никогда не применяется при малярии — высокий уровень резистентности развивается быстро при использовании одного препарата. Фиксированная комбинация с прогуанилом существенно снижает этот риск. Неэффективность профилактики или лечения атоваквоном/прогуанилом требует оценки на резистентность.

Гиперчувствительность

Отменить препарат при развитии сыпи, особенно с буллами или вовлечением слизистых. Тяжёлые кожные реакции редки, но требуют немедленной отмены.

Беременность и грудное вскармливание

• Монотерапия атоваквоном: данных о применении у людей мало; данные на животных тератогенности не показали. Применять при беременности только по явным показаниям.
• Атоваквон/прогуанил для профилактики малярии при беременности: данных мало — многие руководства по медицине путешествий рекомендуют альтернативные препараты в I триместре; применение в более поздние сроки беременности оправдано, когда польза превышает риск (например, поездка в зоны с хлорохинрезистентностью, где мефлохин противопоказан).
• Грудное вскармливание: атоваквон выводится с молоком животных в концентрациях, приближающихся к материнской плазме; необходима оценка соотношения польза/риск. Прогуанил и его метаболиты выделяются с грудным молоком человека в малых количествах.

Дети

Суспензия Mepron во многих регионах не показана детям младше 13 лет. Malarone широко применяется у детей с массой тела от 5 кг с дозированием по весовым категориям.

Пожилые пациенты

Специальная коррекция дозы не требуется.

Влияние на способность управлять транспортом

Сообщалось о головокружении при применении комбинированного препарата; пациентам с подобными симптомами следует воздержаться от вождения.

Хранить суспензию при температуре ниже 25 °C; не замораживать. Тщательно встряхивать перед каждым применением. Таблетки следует хранить при температуре ниже 25–30 °C в оригинальной упаковке, защищая от влаги.

Обычно 2–3 года с момента производства для нераспечатанных флаконов или блистеров. Использовать суспензию в указанный срок после вскрытия; не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается по рецепту (Rx). Часто распространяется через клиники медицины путешествий и службы помощи ВИЧ-инфицированным в зависимости от показания.