Биниметиниб

Биниметиниб — обратимый, не конкурирующий с АТФ ингибитор киназной активности MEK1 и MEK2 (митоген-активируемых внеклеточных сигнал-регулируемых киназ 1 и 2). Белки MEK — вышестоящие регуляторы пути ERK, который стимулирует пролиферацию клеток. При меланоме и других видах рака этот путь часто включается мутантными формами BRAF, который активирует MEK. Биниметиниб всегда применяется вместе с энкорафенибом — ингибитором BRAF.

Механизм действия

• Ингибирование MEK: биниметиниб препятствует активации MEK белком BRAF и подавляет киназную активность MEK. В бесклеточных системах он ингибирует MEK1 и MEK2 в концентрациях (IC50) 12–46 нМ.
• Противоопухолевая активность: подавляет рост клеточных линий меланомы с мутацией BRAF V600 и оказывает противоопухолевое действие в животных моделях меланомы с мутацией BRAF V600.
• Комбинация с энкорафенибом: два препарата блокируют две разные киназы одного и того же пути MAPK (BRAF и MEK), что даёт более высокую противоопухолевую активность, чем каждый по отдельности. В мышиных моделях меланомы с BRAF V600E комбинация также задерживала появление резистентности.
• Зависимость от мутации: эффективность и безопасность комбинации установлены только при меланоме с мутациями BRAF V600E или V600K и при немелкоклеточном раке лёгкого с мутацией BRAF V600E. Её нельзя применять при заболевании с BRAF дикого типа.

Фармакокинетика

• Абсорбция: быстрая, медиана времени до достижения пиковой концентрации — около 1,5 часа; абсорбируется не менее 50 % дозы. При приёме два раза в сутки вместе с энкорафенибом равновесное состояние достигается в течение 15 дней без значительной кумуляции (средняя Cmax в равновесном состоянии 654 нг/мл и AUC 2,35 мкг·ч/мл у пациентов с меланомой по данным популяционного моделирования). Экспозиция приблизительно линейно зависит от дозы. Жирная высококалорийная пища снижала пиковую концентрацию на 17 %, не изменяя AUC, а препарат, изменяющий рН желудочного сока (рабепразол), экспозицию не менял.
• Распределение: около 97,2 % связывается с белками плазмы человека in vitro; отношение концентраций в крови и плазме 0,718; кажущийся объём распределения около 374 л.
• Метаболизм: в основном путём глюкуронидирования, на которое приходится до 61 % его клиренса (UGT1A1). Другие пути — N-деалкилирование, гидролиз амидной связи и отщепление этандиольной группы боковой цепи. Около 60 % циркулирующей в плазме радиоактивности приходилось на сам биниметиниб. In vitro CYP1A2 и CYP2C19 образуют активный метаболит, на долю которого у пациентов приходится менее 20 % экспозиции биниметиниба.
• Выведение: после однократного приёма 45 мг радиоактивно меченого биниметиниба у здоровых добровольцев в среднем 62,3 % радиоактивности выводилось с калом и 31,4 % — с мочой. Средний конечный период полувыведения составляет около 3,5 часа, кажущийся клиренс — около 20,2 л/ч.
• Особые группы пациентов: коррекция дозы не рекомендуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше, при лёгком нарушении функции печени (класс A по шкале Чайлд-Пью) и при нарушении функции почек. Биниметиниб не рекомендуется при умеренном и тяжёлом нарушении функции печени (см. «Применение и дозировка»).

Биниметиниб применяется у взрослых, всегда в комбинации с энкорафенибом.

• Меланома: неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией BRAF V600.
• Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ): распространённый НМРЛ с мутацией BRAF V600E.

Мутация BRAF должна быть подтверждена до начала лечения (см. «Применение и дозировка»).

• Гиперчувствительность к биниметинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Безопасность биниметиниба в дозе 45 мг два раза в сутки в комбинации с энкорафенибом в дозе 450 мг один раз в сутки оценивали у 372 пациентов: 274 с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 и 98 с распространённым НМРЛ с мутацией BRAF V600E. Наиболее частыми реакциями (более чем у 25 % пациентов) были утомляемость, тошнота, диарея, рвота, боль в животе, миопатия и мышечные нарушения, а также артралгия. При применении энкорафениба 300 мг один раз в сутки в комбинации с биниметинибом (257 пациентов с меланомой) наиболее частыми реакциями были утомляемость, тошнота и диарея.

Очень частые (≥1/10): анемия; периферическая нейропатия, головокружение, головная боль; нарушение зрения, отслойка пигментного эпителия сетчатки; кровотечение (кровотечения различной локализации, включая церебральные, желудочно-кишечные и из мочевыводящих путей), артериальная гипертензия; боль в животе, диарея, рвота, тошнота, запор; гиперкератоз, сыпь, сухость кожи, зуд, алопеция; артралгия, миопатия и мышечные нарушения (включая миалгию, мышечную слабость и мышечный спазм), боль в спине, боль в конечности; лихорадка, периферические отёки, утомляемость; повышение креатинфосфокиназы в крови, повышение трансаминаз, повышение гамма-глутамилтрансферазы.

Частые (≥1/100 до <1/10): плоскоклеточный рак кожи (включая кератоакантому), папиллома кожи; гиперчувствительность (включая ангионевротический отёк и крапивницу); дисгевзия; увеит; дисфункция левого желудочка (включая снижение фракции выброса и сердечную недостаточность); венозная тромбоэмболия (включая тромбоэмболию лёгочной артерии и тромбоз глубоких вен); колит; фоточувствительность, акнеформный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, эритема, панникулит; почечная недостаточность; повышение креатинина, щелочной фосфатазы, амилазы и липазы в крови.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): базальноклеточный рак кожи, парез лицевого нерва, панкреатит, рабдомиолиз.

Частота неизвестна: синдром лизиса опухоли.

При применении энкорафениба 300 мг один раз в сутки некоторые реакции относились к более низкой категории частоты, чем при комбинации с дозой 450 мг: анемия, периферическая нейропатия, кровотечение, артериальная гипертензия и зуд (частые вместо очень частых), а также колит, повышение амилазы и повышение липазы (нечастые вместо частых).

Реакции, требующие активного наблюдения, — это дисфункция левого желудочка, кровотечение, нарушения со стороны органа зрения (отслойка пигментного эпителия сетчатки, окклюзия вены сетчатки, увеит), повышение креатинфосфокиназы и рабдомиолиз, артериальная гипертензия, венозная тромбоэмболия, пневмонит или интерстициальное заболевание лёгких, новые виды рака кожи и других локализаций, синдром лизиса опухоли и отклонения печёночных проб.

Биниметиниб выводится главным образом путём глюкуронидирования с участием UGT1A1, поэтому профиль его взаимодействий ограничен, однако некоторые сочетания требуют осторожности. Сведения о взаимодействиях энкорафениба, который всегда применяется вместе с ним, см. в SmPC энкорафениба.

• Индукторы и ингибиторы UGT1A1: клинически значимые эффекты маловероятны, но не изучались в формальном клиническом исследовании. Индукторы (такие как рифампицин и фенобарбитал) и ингибиторы (такие как индинавир, атазанавир и сорафениб) следует применять одновременно с осторожностью. Энкорафениб — относительно сильный обратимый ингибитор UGT1A1, однако различий в экспозиции биниметиниба при их совместном применении не отмечено.
• Индукторы CYP1A2 и P-гликопротеина: индукторы CYP1A2 (такие как карбамазепин и рифампицин) и транспорта P-гликопротеина (такие как зверобой или фенитоин) могут снижать экспозицию биниметиниба и, следовательно, его эффективность.
• Субстраты CYP1A2: биниметиниб — потенциальный индуктор CYP1A2; следует соблюдать осторожность при применении чувствительных субстратов, таких как дулоксетин или теофиллин.
• Субстраты OAT3: биниметиниб — слабый ингибитор OAT3; следует соблюдать осторожность при применении чувствительных субстратов, таких как правастатин или ципрофлоксацин.
• Антикоагулянты и антитромбоцитарные препараты: риск кровотечения может повышаться.
• Препараты, снижающие кислотность: препарат, изменяющий рН желудочного сока (рабепразол), не изменял экспозицию биниметиниба.
• Пища: таблетки можно принимать как с пищей, так и без неё.

Лечение биниметинибом в комбинации с энкорафенибом должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Перед лечением мутация BRAF V600E должна быть подтверждена с помощью медицинского изделия для диагностики in vitro с маркировкой CE, предназначенного для этой цели, а при отсутствии такого изделия — другим валидированным тестом. Комбинацию нельзя применять у пациентов с меланомой с BRAF дикого типа или НМРЛ с BRAF дикого типа. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой, независимо от приёма пищи. Пациентам, которые не могут глотать, таблетки по 15 мг можно диспергировать в небольшом стакане (около 10 мл) воды, апельсинового или яблочного сока и принять сразу; затем стакан ополаскивают примерно 10 мл той же жидкости, которую также выпивают сразу.

Рекомендуемая доза

• 45 мг два раза в сутки с интервалом около 12 часов (каждый раз три таблетки по 15 мг или одна таблетка 45 мг; общая суточная доза 90 мг) вместе с энкорафенибом, дозируемым в соответствии с его собственным SmPC.
• Лечение продолжают, пока оно приносит пациенту пользу или пока не возникнет неприемлемая токсичность.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Сниженная доза: 30 мг два раза в сутки. Снижение дозы ниже 30 мг два раза в сутки не рекомендуется; если доза 30 мг два раза в сутки не переносится, лечение прекращают.
• Повторное повышение дозы: возврат к дозе 45 мг два раза в сутки можно рассмотреть, если реакция, послужившая причиной снижения дозы, эффективно контролируется. Это не рекомендуется, если снижение дозы было связано с дисфункцией левого желудочка или с любой токсичностью степени 4.
• С энкорафенибом: при возникновении токсичности на фоне комбинации оба препарата одновременно снижают в дозе, временно прерывают или отменяют. Исключения, при которых корректируется только энкорафениб, — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, увеит (включая ирит и иридоциклит) и удлинение интервала QTc. Если биниметиниб временно прерывают, энкорафениб на это время снижают до 300 мг один раз в сутки; если биниметиниб отменяют окончательно, энкорафениб тоже отменяют. Если энкорафениб прерывают, биниметиниб также прерывают, а если энкорафениб отменяют окончательно, биниметиниб отменяют.

В таблицах SmPC для отдельных реакций (градация по NCI CTCAE) предусмотрены следующие действия.

• Сыпь: степень 2: сохранить дозу; если сыпь усиливается или не улучшается в течение 2 недель, приостановить приём до степени 0 или 1 и возобновить в прежней дозе (первое возникновение) или сниженной дозе (повторная степень 2). Степень 3: приостановить приём до степени 0 или 1, затем возобновить в прежней дозе (первое возникновение) или сниженной дозе (повторное возникновение). Степень 4: окончательно отменить.
• Отслойка пигментного эпителия сетчатки (с симптомами, степень 2 или 3): приостановить приём на срок до 2 недель и повторить офтальмологический контроль, включая остроту зрения. При улучшении до степени 0 или 1 возобновить в прежней дозе; при улучшении до степени 2 возобновить в более низкой дозе; если улучшения до степени 2 нет, окончательно отменить. Степень 4 со сниженной остротой зрения или окклюзия вены сетчатки: окончательно отменить.
• Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ): при степени 2 или бессимптомном абсолютном снижении более чем на 10 % от исходного уровня, которое ниже нижней границы нормы, оценивать ФВЛЖ каждые 2 недели и приостановить приём на срок до 4 недель; возобновить в сниженной дозе, если ФВЛЖ вернулась к нижней границе нормы или выше и снижение от исходного уровня составляет 10 % или менее, в остальных случаях окончательно отменить. Снижение степени 3 или 4 либо дисфункция левого желудочка с симптомами: окончательно отменить и оценивать ФВЛЖ каждые 2 недели до восстановления.
• Повышение креатинфосфокиназы (КФК) или рабдомиолиз: степень 3 без симптомов (КФК в 5–10 раз выше верхней границы): сохранить дозу и обеспечить хорошую гидратацию. Степень 4 без симптомов (более чем в 10 раз выше): приостановить приём до степени 0 или 1, проводить гидратацию. Степень 3 или 4 с мышечными симптомами или нарушением функции почек: приостановить приём до степени 0 или 1; если состояние разрешилось в течение 4 недель, возобновить в сниженной дозе, в остальных случаях окончательно отменить.
• Венозная тромбоэмболия: неосложнённый тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия лёгочной артерии до степени 3: приостановить приём; возобновить в сниженной дозе при улучшении до степени 0 или 1, в остальных случаях окончательно отменить. Тромбоэмболия лёгочной артерии степени 4: окончательно отменить.
• Отклонения печёночных проб: степень 2 (АСТ или АЛТ в 3–5 раз выше верхней границы): сохранить дозу; если улучшения нет в течение 2 недель, приостановить приём до степени 0 или 1 либо до исходного уровня, затем возобновить в прежней дозе. Первая степень 3 (АСТ или АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы при уровне билирубина более чем в 2 раза выше) или первая степень 4 (АСТ или АЛТ более чем в 20 раз выше): приостановить приём на срок до 4 недель и при улучшении возобновить в сниженной дозе, в остальных случаях окончательно отменить (при степени 4 окончательная отмена также является вариантом). Повторная степень 3: рассмотреть окончательную отмену. Повторная степень 4: окончательно отменить.
• Интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит: степень 2: приостановить приём на срок до 4 недель и при улучшении до степени 0 или 1 возобновить в сниженной дозе, в остальных случаях окончательно отменить. Степень 3 или 4: окончательно отменить.
• Другие реакции: повторная или непереносимая степень 2 либо первая степень 3: приостановить приём на срок до 4 недель и при улучшении до степени 0 или 1 либо до исходного уровня возобновить в сниженной дозе, в остальных случаях окончательно отменить. Первая степень 4: то же либо немедленная окончательная отмена. Повторная степень 3: рассмотреть окончательную отмену. Повторная степень 4: окончательно отменить.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше.
• Нарушение функции печени: коррекция дозы не требуется при лёгком нарушении (класс A по шкале Чайлд-Пью). Энкорафениб не рекомендуется при умеренном (класс B по шкале Чайлд-Пью) или тяжёлом (класс C по шкале Чайлд-Пью) нарушении функции печени, поэтому биниметиниб таким пациентам также не рекомендуется.
• Нарушение функции почек: коррекция дозы не рекомендуется.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют.

Пропущенная доза или рвота после приёма

• Пропущенную дозу не следует принимать, если до следующего приёма остаётся менее 6 часов.
• Если после приёма дозы возникла рвота, дозу не повторяют; следующую запланированную дозу принимают как обычно.

Применение с энкорафенибом

Биниметиниб применяется только вместе с энкорафенибом; предупреждения по энкорафенибу приведены в его собственном SmPC. Данные ограничены у пациентов с прогрессированием на фоне ингибитора BRAF, у которых комбинация, как ожидается, менее эффективна, а данные об эффективности ограничены у пациентов с метастазами в головной мозг.

Дисфункция левого желудочка

Возможно симптомное или бессимптомное снижение фракции выброса. ФВЛЖ следует оценивать с помощью эхокардиографии или радионуклидной вентрикулографии (MUGA) до начала приёма биниметиниба, через 1 месяц после начала, а затем примерно каждые 3 месяца или чаще по клиническим показаниям. Безопасность не установлена у пациентов с исходной ФВЛЖ ниже 50 % или ниже нижней границы нормы для данного учреждения, поэтому у них биниметиниб применяют с осторожностью. При любой дисфункции левого желудочка с симптомами, снижении ФВЛЖ степени 3 или 4 либо абсолютном снижении на 10 % и более от исходного уровня препарат следует отменить и оценивать ФВЛЖ каждые 2 недели до восстановления.

Нарушения со стороны органа зрения

Могут возникать отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) и окклюзия вены сетчатки (ОВС), а на фоне комбинации сообщалось об увеите (включая иридоциклит и ирит). Биниметиниб не рекомендуется пациентам с ОВС в анамнезе. Его безопасность не установлена у пациентов с факторами риска ОВС, такими как неконтролируемая глаукома, повышенное внутриглазное давление, неконтролируемый сахарный диабет либо синдромы повышенной вязкости или гиперкоагуляции в анамнезе, поэтому у них его применяют с осторожностью. При каждом визите пациентов спрашивают о новых или усиливающихся нарушениях зрения. Новые или усиливающиеся симптомы, включая снижение центрального зрения, нечёткость зрения или потерю зрения, требуют срочного осмотра офтальмолога. ОПЭС с симптомами лечат прерыванием приёма, снижением дозы или отменой, а при ОВС биниметиниб отменяют окончательно. Об увеите см. SmPC энкорафениба.

Кровотечения

Возможны кровотечения, в том числе тяжёлые. Риск может быть выше на фоне терапии антикоагулянтами и антитромбоцитарными препаратами. Кровотечения степени 3 и выше лечат прерыванием приёма, снижением дозы или отменой по клиническим показаниям.

Повышение КФК и рабдомиолиз

Наблюдается бессимптомное повышение креатинфосфокиназы, а о рабдомиолизе сообщалось нечасто. КФК и креатинин следует контролировать ежемесячно в течение первых 6 месяцев и далее по клиническим показаниям, а пациентам следует поддерживать достаточный водный режим. Особая осторожность необходима у пациентов с нервно-мышечными заболеваниями, сопровождающимися повышением КФК и рабдомиолизом.

Артериальная гипертензия

Может возникнуть артериальная гипертензия или ухудшение существующей гипертензии. Артериальное давление измеряют в начале лечения и контролируют в ходе терапии, а гипертензию корректируют стандартной терапией. При тяжёлой гипертензии приём биниметиниба временно прерывают до контроля артериального давления.

Венозная тромбоэмболия

Может возникнуть венозная тромбоэмболия, включая тромбоэмболию лёгочной артерии. Биниметиниб применяют с осторожностью у пациентов с риском венозной тромбоэмболии или с ней в анамнезе. Такие явления лечат прерыванием приёма, снижением дозы или отменой.

Пневмонит и интерстициальное заболевание лёгких

Приём биниметиниба приостанавливают у пациентов с подозрением на пневмонит или интерстициальное заболевание лёгких, например при новом или нарастающем кашле, одышке, гипоксии, ретикулярных затемнениях или инфильтратах в лёгких. Его отменяют окончательно, если диагностирован пневмонит или интерстициальное заболевание лёгких, связанные с лечением.

Новые первичные злокачественные опухоли

На фоне ингибиторов BRAF наблюдались новые первичные злокачественные опухоли кожи и других локализаций; они могут возникать при применении биниметиниба с энкорафенибом.

• Рак кожи: наблюдался плоскоклеточный рак кожи, включая кератоакантому. Осмотр кожи дерматологом проводят до начала лечения, каждые 2 месяца во время лечения и до 6 месяцев после его прекращения. Подозрительные очаги удаляют и исследуют, пациенты должны немедленно сообщать о любом новом поражении кожи, а биниметиниб и энкорафениб продолжают принимать без изменения доз.
• Другие виды рака: исходя из механизма действия, энкорафениб может способствовать развитию видов рака, связанных с активацией RAS. До начала лечения, во время него и по его окончании, насколько это клинически целесообразно, пациентам проводят осмотр головы и шеи, КТ грудной клетки и брюшной полости, осмотр анальной области и органов малого таза (у женщин) и общие анализы крови. Если развивается рак с мутацией RAS, следует рассмотреть окончательную отмену обоих препаратов, а у пациентов с предшествующим или сопутствующим раком, связанным с RAS, пользу и риски тщательно взвешивают.

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли, который может быть смертельным, связывали с приёмом биниметиниба в комбинации с энкорафенибом. Факторы риска — большая опухолевая масса, хроническая почечная недостаточность, олигурия, обезвоживание, артериальная гипотензия и кислая моча. За такими пациентами тщательно наблюдают и быстро начинают лечение, а профилактическую гидратацию следует рассмотреть.

Отклонения печёночных проб и нарушение функции печени

Возможно повышение АСТ и АЛТ. Печёночные пробы проверяют до начала лечения и не реже одного раза в месяц в течение первых 6 месяцев, затем по клиническим показаниям, а отклонения корректируют прерыванием приёма, снижением дозы или отменой. Биниметиниб выводится главным образом печенью путём глюкуронидирования и не рекомендуется при умеренном или тяжёлом нарушении функции печени.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 1 месяца после приёма последней дозы.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Биниметиниб не рекомендуется при беременности и женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующим контрацепцию. Пациентку, получающую лечение во время беременности или забеременевшую при его приёме, следует информировать о потенциальной опасности для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли биниметиниб или его метаболит в грудное молоко, и риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя. Решают, прекратить ли грудное вскармливание или прекратить приём препарата Mektovi, взвешивая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу лечения для матери.
• Фертильность: данных о влиянии на фертильность у человека нет.

Лактоза

Таблетки Mektovi содержат лактозу (133,5 мг в каждой таблетке 15 мг и 234,9 мг в каждой таблетке 45 мг). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией их принимать не следует.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Биниметиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о нарушениях зрения, и пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами при нарушениях зрения или любой другой реакции, которая может повлиять на их способность это делать.

Таблетки Mektovi не требуют особых условий хранения. Они поставляются в блистерах из ПВХ/ПВДХ/алюминия: таблетки по 15 мг — в упаковках по 84 или 168 таблеток (по 12 в блистере), таблетки по 45 мг — в упаковках по 28 или 56 таблеток (по 14 в блистере). Не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по назначению врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов, который должен начинать и контролировать лечение. Биниметиниб принимают дома, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту. Он применяется только вместе с энкорафенибом, поэтому оба препарата назначаются и принимаются как единое лечение, а перед началом лечения мутация BRAF V600 должна быть подтверждена валидированным тестом.