Каберголин

Каберголин вызывает выраженное и длительное снижение уровня пролактина в сыворотке за счёт селективной стимуляции дофаминовых D2-рецепторов на лактотрофах гипофиза. Длительный период полувыведения обеспечивает возможность приёма один или два раза в неделю.

Механизм действия

• D2-агонизм на лактотрофах: в туберо-инфундибулярном пути дофамин тонически ингибирует секрецию пролактина передней долей гипофиза через D2-рецепторы. Каберголин имитирует это действие с высокой аффинностью и длительной занятостью рецепторов, обеспечивая стойкое подавление секреции пролактина.
• Постсинаптическая D2-стимуляция в нигростриарном пути лежит в основе антипаркинсонического эффекта при болезни Паркинсона, хотя сейчас обычно предпочитают более новые неэрголиновые агонисты.
• Уменьшение опухоли: при пролактиномах длительная D2-стимуляция снижает пролиферацию лактотрофов и объём опухоли у большинства пациентов.
• Внецелевая активность: агонизм (в порядке убывания аффинности) в отношении 5-HT₂B, 5-HT₂A, 5-HT₁D, D3, 5-HT₁A, D4 и антагонизм α2-адренорецепторов. Агонизм 5-HT₂B механистически связан с фиброзом клапанов сердца при хронической высокодозной экспозиции (дозы при болезни Паркинсона).

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое всасывание после перорального приёма; пища существенно не влияет на абсорбцию. Имеется эффект первого прохождения; абсолютная биодоступность изучена не полностью.
• Связывание с белками: 40–42 % (независимо от концентрации).
• Метаболизм: интенсивный метаболизм путём гидролиза ацилмочевинной связи; метаболизм через цитохром P450 минимален. Основной мочевой метаболит — 6-аллил-8β-карбокси-эрголин.
• Период полувыведения: 63–69 часов — самый длительный среди дофаминовых агонистов; обеспечивает приём один или два раза в неделю.
• Выведение: ~ 22 % с мочой и ~ 60 % с калом за 20 суток; менее 4 % в виде неизменённого вещества с мочой.
• Клиренс: почечный клиренс 0,008 л/мин; внепочечный клиренс 3,2 л/мин.

• Идиопатическая гиперпролактинемия у взрослых.
• Гиперпролактинемия, обусловленная пролактин-секретирующей аденомой гипофиза (микро- или макропролактинома) — как правило, первая линия терапии как для нормализации пролактина, так и для уменьшения опухоли.
• Подавление физиологической лактации — однократное применение для предотвращения послеродовой лактации или короткий курс для подавления установившейся лактации при медицинских показаниях.
• Болезнь Паркинсона — в монотерапии на ранних стадиях или в дополнение к леводопе при поздней стадии (применение в большинстве регионов в значительной мере уступило место неэрголиновым агонистам в связи с риском клапанных поражений при длительных более высоких дозах).

• Гиперчувствительность к каберголину, любому алкалоиду спорыньи или любому из вспомогательных веществ.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Предшествующее клапанное поражение сердца (эхокардиографические признаки утолщения клапанов, ограничения подвижности или значимой регургитации) — противопоказано при длительной терапии гиперпролактинемии.
• Лёгочные, перикардиальные или забрюшинные фиброзные расстройства в анамнезе.
• Преэклампсия или эклампсия (при использовании для подавления лактации).
• Тяжёлая печёночная недостаточность.

Очень частые (≥ 1/10): тошнота, головная боль, головокружение, астения.

Частые (≥ 1/100 до < 1/10): ортостатическая гипотензия, сонливость, утомляемость, боль в животе, диспепсия, запор, рвота, приливы, боль в молочных железах, дисменорея, депрессия, парестезии, головокружение системного характера (вертиго).

Нечастые (≥ 1/1 000 до < 1/100): заложенность носа, обмороки, гемианопсия, преходящее повышение печёночных ферментов, периферические отёки, плевральный выпот.

Редкие (< 1/1 000): клапанные поражения сердца (регургитация аортального, митрального или трикуспидального клапанов) и перикардит — риск дозо- и временно-зависим и наблюдается преимущественно при длительном высокодозном применении при болезни Паркинсона; лёгочный или забрюшинный фиброз; психотические расстройства, галлюцинации; нарушения контроля импульсов (патологическая склонность к азартным играм, гиперсексуальность, компульсивный шопинг/переедание).

Очень редкие (< 1/10 000): нарушение функции печени, фиброзные и серозитные воспалительные расстройства.

• Антагонисты дофамина (типичные и атипичные антипсихотики, метоклопрамид, прохлорперазин, домперидон): подавляют терапевтический эффект — по возможности избегать комбинации.
• Макролидные антибиотики (эритромицин, кларитромицин): мощное ингибирование CYP3A4 увеличивает экспозицию каберголина; избегать или применять с осторожностью.
• Другие алкалоиды спорыньи: избегать совместного применения.
• Антигипертензивные препараты: аддитивное гипотензивное действие; контролировать АД.
• Алкоголь: переносимость каберголина с алкоголем не установлена; алкоголь может усиливать ортостатические симптомы.
• Грейпфрутовый сок и зверобой: могут изменять концентрацию (ингибирование и индукция соответственно); избегать.

Таблетки каберголина принимают независимо от приёма пищи, запивая водой. Приём с пищей может уменьшать раздражение желудка.

Гиперпролактинемия

• Начальная доза: 0,5 мг в неделю, разделённая на две дозы по 0,25 мг (например, понедельник и четверг).
• Титрация: увеличение на 0,5 мг в неделю с ежемесячными интервалами по уровню пролактина и переносимости.
• Обычная терапевтическая доза: 1 мг в неделю; диапазон 0,25–2 мг в неделю. Дозы выше 1 мг в неделю следует разделять на два или более приёма.
• Максимум: обычно 4,5 мг в неделю, однако дозы выше 3 мг в неделю требуются редко.
• Длительность: продолжать до нормализации пролактина и (при макропролактиномах) уменьшения опухоли; осторожная отмена возможна после не менее чем 2 лет нормального уровня пролактина и отсутствия видимой опухоли.

Подавление лактации

• Профилактика послеродовой лактации: однократно 1 мг в первый день после родов.
• Подавление установившейся лактации: 0,25 мг каждые 12 часов в течение 2 дней (суммарная доза 1 мг).

Болезнь Паркинсона

Начать с 1 мг в сутки и медленно титровать до обычной поддерживающей дозы 2–6 мг в сутки в монотерапии или 0,5–4 мг в сутки в дополнение к леводопе. Требуется ежегодная эхокардиография.

Почечная недостаточность

При лёгкой и умеренной степени коррекция дозы не требуется; данных при тяжёлой степени мало — применять с осторожностью.

Печёночная недостаточность

При тяжёлой печёночной недостаточности дозу снизить.

Пропущенная доза

Принять как только пациент вспомнил, если прошло не более ~ 24 часов от запланированного времени; в противном случае пропустить и возобновить график. Не удваивать.

Контроль клапанов сердца

Эхокардиография рекомендуется до начала длительной терапии (особенно в дозах при болезни Паркинсона) и периодически в дальнейшем (например, через 6 месяцев, затем ежегодно). При развитии клапанного поражения — отмена.

Ортостатическая гипотензия и сонливость

Особенно часты в начале терапии и при повышении дозы. Осторожность при вождении, работе с механизмами и подъёме из положения лёжа или сидя.

Нарушения контроля импульсов

Все дофаминовые агонисты могут провоцировать патологическую склонность к азартным играм, гиперсексуальность, компульсивный шопинг и переедание. Информировать пациентов и членов семьи о необходимости отслеживать новые поведенческие проявления и своевременно сообщать о них.

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: до лечения необходимо исключить беременность и использовать эффективную контрацепцию. Каберголин восстанавливает фертильность — у многих пациенток наступает зачатие на фоне терапии. Каберголин обычно отменяют, как только подтверждена беременность, если только размеры опухоли не требуют продолжения терапии — под наблюдением специалиста.
• Грудное вскармливание: каберголин подавляет лактацию; не применяется у матерей, желающих кормить грудью.

Пожилые пациенты

Применять с осторожностью в связи с повышенным риском ортостатической гипотензии и состояний спутанности.

Дети

Обычно не применяется у пациентов младше 16 лет; безопасность и эффективность не установлены.

Влияние на способность управлять транспортом

Сообщалось о сонливости и внезапных эпизодах сна; пациентов следует соответственно проинструктировать; при наличии этих симптомов — не управлять транспортом.

Хранить при температуре ниже 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Обычно 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается по рецепту (Rx).