Ланреотид

Ланреотид обеспечивает устойчивую активацию рецепторов соматостатина из глубокого подкожного депо, подавляя гормон роста и ряд гастроэнтеропанкреатических гормонов. Антисекреторные эффекты лежат в основе контроля симптомов; антипролиферативные — в основе пользы в отношении выживаемости без прогрессирования при ГЭП-НЭО.

Механизм действия

• Агонизм SSTR2 и SSTR5: связывание с G-белок-связанными рецепторами соматостатина действует через Gαi/o, ингибируя аденилатциклазу, а также через фосфолипазу C и ионные каналы, гиперполяризует клетки-мишени и подавляет секрецию гормонов.
• Эндокринные эффекты: ингибирование GH и IGF-1, глюкагона, инсулина и гастроэнтеропанкреатических пептидов.
• Антипролиферативные эффекты при НЭО: активация SSTR запускает остановку клеточного цикла и апоптоз; снижает опухолевый ангиогенез и поддерживающие рост цитокины. В исследовании CLARINET показано увеличение выживаемости без прогрессирования при метастатических хорошо/умеренно дифференцированных ГЭП-НЭО.

Фармакокинетика

• Всасывание: двухфазное из депо — начальное быстрое высвобождение в первые несколько дней, затем медленная пассивная диффузия из преципитированного резервуара препарата в течение ~ 28 дней. Всасывание не зависит от массы тела, пола и дозы.
• Объём распределения: оценочно ~ 15 л.
• Связывание с белками: данные ограничены; клинически на дозирование не влияет.
• Период полувыведения: конечный период полувыведения примерно 22 суток для Autogel — обеспечивает приём один раз в месяц и удлинённые интервалы у части пациентов.
• Выведение: минимальное почечное (< 5 %) и минимальное в неизменённом виде с калом (< 0,5 %), что указывает на преимущественно билиарное выведение после метаболизма.
• Клиренс: оценочно ~ 23,1 л/ч.

• Акромегалия: длительное лечение пациентов с недостаточным ответом или которые не могут получить хирургическое и/или лучевое лечение.
• Гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли (ГЭП-НЭО): лечение взрослых пациентов с нерезектабельными, хорошо или умеренно дифференцированными, местно распространёнными или метастатическими ГЭП-НЭО среднего отдела кишечника, поджелудочной железы или неустановленного происхождения для увеличения выживаемости без прогрессирования.
• Карциноидный синдром: контроль симптомов (приливы, диарея) у взрослых — снижает потребность в короткодействующих аналогах соматостатина в качестве «спасательной» терапии.

• Гиперчувствительность к ланреотиду, любому аналогу соматостатина или к любому из вспомогательных веществ.

Очень частые (≥ 1/10): расстройства ЖКТ (диарея, боль в животе, тошнота — обычно лёгкие и умеренные, преходящие, наиболее выражены после первых инъекций); холелитиаз (камни в жёлчном пузыре развиваются у до 30 % пациентов при длительной терапии).

Частые (≥ 1/100 до < 1/10): реакции в месте инъекции (индурация, узелок, боль, эритема, зуд); метеоризм, рвота, вздутие живота, стеаторея; гипергликемия, гипогликемия, сахарный диабет; расширение жёлчных протоков, сладж; синусовая брадикардия; астения, утомляемость; алопеция, гипотрихоз; назофарингит; гипотиреоз, снижение свободного тироксина.

Нечастые (≥ 1/1 000 до < 1/100): приливы, головокружение, головная боль, бессонница, вялость; панкреатит, повышение трансаминаз, повышение билирубина; сыпь, зуд; снижение конечно-диастолического и конечно-систолического объёмов левого желудочка.

Редкие (< 1/1 000): реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (очень редко); аритмии.

• Инсулин и пероральные сахароснижающие препараты: ланреотид влияет на гомеостаз глюкозы — часто требуется коррекция сахароснижающей терапии.
• Циклоспорин: ланреотид может снижать кишечное всасывание циклоспорина — контролировать концентрации и корректировать дозу.
• Бромокриптин: ланреотид может повышать биодоступность бромокриптина.
• Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, хинидин, терфенадин): ланреотид — слабый ингибитор CYP3A4 — контролировать.
• β-блокаторы и другие препараты, вызывающие брадикардию: возможна аддитивная брадикардия — контролировать ЧСС.

Ланреотид Autogel / Depot вводится глубоко подкожно в верхне-наружный квадрант ягодицы (или другое подходящее место согласно инструкции) каждые 4 недели. При необходимости пациентов или ухаживающих лиц можно обучить самостоятельному введению.

Акромегалия

• Начальная доза: 90 мг глубоко подкожно каждые 4 недели; в отдельных схемах для впервые получающих лечение пациентов начинают с 60 мг.
• Титрация по GH/IGF-1: повысить до 120 мг каждые 4 недели или удлинить интервал (90 мг каждые 6–8 недель) при очень хорошо контролируемом заболевании. Дозировка 60 мг подходит для деэскалации.

Гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли

• Стандартная доза: 120 мг глубоко подкожно каждые 4 недели.

Карциноидный синдром

• Стандартная доза: 120 мг глубоко подкожно каждые 4 недели; титрация по симптомам. Между плановыми инъекциями при прорывных симптомах можно использовать короткодействующий аналог соматостатина.

Почечная недостаточность

При тяжёлой почечной недостаточности системная экспозиция ланреотида повышена; при акромегалии рассмотреть начало с 60 мг каждые 4 недели и осторожную титрацию. При ГЭП-НЭО коррекция не требуется.

Печёночная недостаточность

Лёгкая и умеренная — без коррекции дозы; при тяжёлой данных мало.

Пропущенная доза

Ввести следующую дозу как можно скорее и продолжить 4-недельный график. Избегать введения двух доз с коротким интервалом.

Контроль состояния жёлчного пузыря

Длительная терапия аналогами соматостатина вызывает бессимптомные камни в жёлчном пузыре у значительной части пациентов. Рекомендуется исходное УЗИ до начала терапии и периодический контроль (например, каждые 6–12 месяцев) в дальнейшем.

Углеводный обмен

Ланреотид ингибирует и инсулин, и глюкагон. При начале терапии и изменении дозы тщательно контролировать уровень глюкозы крови; у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция доз сахароснижающих препаратов.

Функция щитовидной железы

Незначительное снижение функции щитовидной железы встречается часто; контролировать ТТГ и свободный T4 ежегодно.

Контроль состояния сердца

Возможна синусовая брадикардия; осторожность и контроль ЭКГ показаны у пациентов с предшествующей кардиальной патологией, особенно при сопутствующей терапии, вызывающей брадикардию.

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: данных мало — применять только при явных показаниях. В США ланреотид относится к категории C при беременности.
• Грудное вскармливание: не рекомендуется — переход в грудное молоко и влияние на ребёнка неизвестны.

Техника и место инъекции

Вводить глубоко в подкожную ткань без аспирации; чередовать стороны при каждом введении. Перед инъекцией шприц в оригинальном запечатанном саше выдержать при комнатной температуре 30 минут — для комфорта и удобства инъекции.

Влияние на способность управлять транспортом

Не влияет или влияет незначительно; при головокружении или астении соблюдать осторожность.

Хранить в оригинальной упаковке при 2–8 °C (в холодильнике), защищая от света. Не замораживать. Предзаполненный шприц можно держать в оригинальном запечатанном саше при температуре ниже 40 °C однократно в течение не более 72 часов перед введением. Утилизировать при температурных отклонениях, превышающих указанные в инструкции.

3 года с даты производства. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается по рецепту (Rx).