Октреотид

Октреотид имитирует эндогенный соматостатин, но с существенно большей мощностью и продолжительностью действия. Он оказывает широкое ингибирующее действие на секрецию гормона роста и большого числа гастроинтестинальных и панкреатических пептидных гормонов.

Механизм действия

• Агонизм SSTR2 и SSTR5: октреотид связывается с G-белок-связанными рецепторами соматостатина — преимущественно SSTR2 и в меньшей степени SSTR5 — действуя через Gαi/o с ингибированием аденилатциклазы и через фосфолипазу C, модулируя последующие кальциевые и калиевые токи.
• Эндокринные эффекты: выраженное ингибирование высвобождения гормона роста (GH) в головном мозге; подавление ТТГ, глюкагона, инсулина, гастрина, мотилина, секретина, VIP и панкреатического полипептида.
• Противоопухолевая активность: в SSTR2-положительных нейроэндокринных опухолях устойчивая активация рецепторов запускает остановку клеточного цикла, апоптоз и ингибирование проангиогенной сигнализации, обеспечивая антипролиферативные эффекты помимо контроля симптомов.
• Сосудистые и спланхнические эффекты: снижает спланхнический кровоток, что полезно в качестве дополнительной терапии при кровотечении из варикозно расширенных вен; воздействует на гладкую мускулатуру ЖКТ.

Фармакокинетика

• Всасывание:
  • Подкожно: полное всасывание; пиковая концентрация в плазме примерно через 30 минут.
  • Перорально (Mycapssa): формула с энхансером проницаемости, обеспечивающим кишечное всасывание; пиковая концентрация через 1,67–2,5 часа; пик ~ 33 % ниже, чем при подкожном введении. Пища снижает пероральное всасывание примерно на 90 % — принимать натощак.
• Связывание с белками: примерно 65 %, преимущественно с липопротеинами и альбумином.
• Объём распределения: ~ 13,6 л (здоровые добровольцы); 18,1–30,4 л после в/в введения.
• Метаболизм: экстенсивно метаболизируется в печени.
• Период полувыведения: конечный период полувыведения при подкожном введении ~ 1,7 часа; пероральный — 2,3–2,7 часа; LAR депо высвобождает препарат в течение нескольких недель, обеспечивая дозирование один раз в месяц.
• Выведение: ~ 32 % с мочой (при пероральном приёме) и 30–40 % с калом; ~ 11 % в неизменённом виде с мочой.
• Клиренс: общий клиренс — 7–10 л/ч.

• Акромегалия: у пациентов с недостаточным ответом на хирургическое и/или лучевое лечение или для которых эти методы неприемлемы. Sandostatin IR и Sandostatin LAR — медикаментозная терапия первой линии; Mycapssa одобрена для длительной поддерживающей терапии у пациентов, ответивших и переносящих инъекционный октреотид или ланреотид.
• Симптоматический контроль приливов и диареи при карциноидном синдроме, ассоциированном с метастатическими карциноидными опухолями.
• Симптоматический контроль секреторной диареи при опухолях, секретирующих вазоактивный интестинальный пептид (ВИПомы).
• Вспомогательная терапия отдельных ГЭП-НЭО (часто в форме депо длительного действия, с антипролиферативной целью).
• Off-label применение: кровотечение из варикозно расширенных вен, рефрактерная диарея (связанная с химиотерапией, СПИДом, демпинг-синдромом), панкреатические свищи, хилоторакс.

• Гиперчувствительность к октреотиду или любому из вспомогательных веществ.

Очень частые (≥ 1/10): реакции в месте инъекции (боль, индурация, эритема); боль в животе, диарея, тошнота, метеоризм; холелитиаз (бессимптомные камни в жёлчном пузыре развиваются у до 25 % пациентов на длительной терапии).

Частые (≥ 1/100 до < 1/10): гипергликемия, гипогликемия (при инсулиноме и изменении дозы), головная боль, головокружение, брадикардия, стеаторея, рвота, билиарный сладж, холецистит, преходящее повышение печёночных ферментов, выпадение волос, утомляемость, дефицит витамина B12 при длительном применении.

Нечастые (≥ 1/1 000 до < 1/100): гипотиреоз, дисфункция щитовидной железы, диспноэ, панкреатит, гепатит, желтуха, реакции гиперчувствительности, сыпь, тромбоцитопения.

Редкие (< 1/1 000): анафилаксия, удлинение интервала QT, аритмии, тяжёлая гепатотоксичность.

• Инсулин и пероральные сахароснижающие препараты: октреотид изменяет гомеостаз глюкозы — часто требуется коррекция доз инсулина и других сахароснижающих средств в обе стороны в зависимости от исходного состояния.
• Циклоспорин: октреотид снижает всасывание циклоспорина — контролировать концентрации.
• Бромокриптин: октреотид повышает биодоступность бромокриптина.
• Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, хинидин, терфенадин): октреотид может ингибировать CYP3A4 — контролировать.
• Бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, препараты, влияющие на водно-электролитный баланс: возможна аддитивная брадикардия и нарушения ритма — контролировать и корректировать при необходимости.
• Бромокриптин, каберголин, агонисты дофамина: возможны эпизодические аддитивные эффекты при ко-терапии акромегалии; в остальном клинически значимых взаимодействий нет.

Акромегалия

• Sandostatin (IR) подкожно: начинают с 50–100 мкг каждые 8 часов; титрация до поддерживающей дозы по уровням GH и IGF-1 (типичная поддерживающая доза 100–200 мкг три раза в сутки; максимум 1,5 мг/сутки).
• Sandostatin LAR Depot внутримышечно: переход с IR после не менее 2 недель стабильного ответа. Типичная доза 20 мг каждые 4 недели; диапазон 10–40 мг каждые 4 недели по показателям GH/IGF-1 и переносимости.
• Mycapssa перорально: 40 мг/сутки (20 мг два раза в сутки) исходно у пациентов, уже находящихся на инъекционном аналоге соматостатина; при необходимости титруют до 80 мг/сутки (40 мг два раза в сутки). Принимать натощак — не менее чем за 1 час до или через 2 часа после еды — запивать водой; не разжёвывать и не измельчать.

Карциноидный синдром и ВИПомы

• Sandostatin (IR) подкожно: 100–600 мкг/сутки, разделённые на 2–4 приёма (карциноидный синдром); до 1 000 мкг/сутки при ВИПоме. Титрация по контролю симптомов.
• Sandostatin LAR Depot внутримышечно: 20 мг каждые 4 недели после перехода с IR; диапазон 10–30 мг каждые 4 недели.

Кровотечение из варикозно расширенных вен (off-label, в/в)

Болюс 50 мкг с последующей непрерывной в/в инфузией 25–50 мкг/час до 5 дней; одновременно с эндоскопическими и поддерживающими мероприятиями согласно локальным протоколам.

Почечная недостаточность

При тяжёлой недостаточности, требующей диализа, период полувыведения приблизительно удваивается — снизить поддерживающую дозу LAR и титровать осторожно.

Печёночная недостаточность

Снизить поддерживающую дозу LAR у пациентов с циррозом печени; дозирование IR обычно не изменяется.

Пропущенная доза (LAR)

Ввести как можно скорее после обнаружения пропуска и возобновить 4-недельный график. Пациентам на IR не следует удваивать следующую дозу.

Заболевания жёлчного пузыря

Длительная терапия октреотидом существенно повышает частоту бессимптомных и симптомных камней в жёлчном пузыре. Рекомендуется исходное УЗИ жёлчного пузыря до начала длительной терапии и периодический контроль (например, каждые 6–12 месяцев) в дальнейшем.

Углеводный обмен

Октреотид ингибирует секрецию как инсулина, так и глюкагона; суммарный эффект на гликемию вариабелен. Тщательно контролировать при начале терапии и изменении дозы, особенно у пациентов с сахарным диабетом или инсулиномой.

Функция щитовидной железы

ТТГ и свободный T4 могут снижаться при длительной терапии; контролировать функцию щитовидной железы ежегодно.

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: данных у человека мало — применять только при явных показаниях. В США октреотид относится к категории B при беременности; решение принимать при участии специалиста.
• Грудное вскармливание: переход в грудное молоко неизвестен; требуется индивидуальная оценка соотношения польза/риск.

Пожилые пациенты

Специальной коррекции дозы только по возрасту не требуется; контролировать функцию почек и сердца.

Дети

Опыт ограничен, кроме отдельных случаев врождённой гиперинсулинемии и иных специализированных показаний; требуется наблюдение специалиста.

Влияние на способность управлять транспортом

Не влияет или влияет незначительно; при головокружении или сонливости соблюдать осторожность.

• Sandostatin IR ампулы и флаконы: хранить при 2–8 °C (холодильник) в оригинальной упаковке, защищая от света. Можно хранить при комнатной температуре до 25 °C в день применения; для коротких поездок ампулы можно хранить при комнатной температуре (ниже 25 °C) до 14 дней перед использованием.
• Sandostatin LAR Depot: холодильник (2–8 °C). Можно хранить при комнатной температуре (ниже 25 °C) до 24 часов перед инъекцией, но не подвергать воздействию более высоких температур. Приготовить и ввести немедленно.
• Mycapssa: хранить в оригинальном флаконе при комнатной температуре (15–30 °C); защищать от влаги и температур выше 30 °C.

• Sandostatin IR: 5 лет; Sandostatin LAR: 3 года; Mycapssa: 2 года. Указывается по конкретному торговому наименованию. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается по рецепту (Rx). Только для применения в условиях стационара и онкологических клиник. Препарат должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом в условиях, оборудованных для управления тяжёлыми побочными реакциями.