Канаглифлозин

Канаглифлозин — активный при приёме внутрь ингибитор натрий-глюкозного котранспортёра 2 (SGLT2). Этот транспортёр, находящийся в проксимальных почечных канальцах, отвечает за большую часть реабсорбции отфильтрованной глюкозы из просвета канальцев. Показано, что у людей с диабетом в почках реабсорбируется больше глюкозы, что может способствовать стойкому повышению уровня глюкозы в крови.

Механизм действия

• Выведение глюкозы с мочой: ингибируя SGLT2, канаглифлозин уменьшает реабсорбцию отфильтрованной глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы (RTG). Выведение глюкозы с мочой возрастает, что снижает уровень глюкозы в плазме по механизму, не зависящему от инсулина.
• Осмотический диурез и масса тела: избыток глюкозы в моче действует как осмотический диуретик, что снижает систолическое артериальное давление, а потеря калорий уменьшает массу тела.
• Функция бета-клеток: в клинических исследованиях отмечены улучшение функции бета-клеток (HOMA бета-клеток) и более выраженный ответ секреции инсулина на смешанный приём пищи.
• Кишечный SGLT1: перед приёмами пищи доза 300 мг снижала подъём уровня глюкозы после еды сильнее, чем доза 100 мг. Это может отчасти объясняться локальным ингибированием кишечного SGLT1, который канаглифлозин ингибирует лишь слабо, в результате временно высоких концентраций в кишечнике до всасывания. Мальабсорбция глюкозы не была выявлена.

Фармакокинетика

• Абсорбция: быстрая, максимальные концентрации достигаются через 1–2 часа после приёма (медиана), средняя абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет около 65 %. Максимальная концентрация и AUC растут пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 300 мг. Равновесное состояние достигается через 4–5 дней приёма один раз в сутки, при этом кумуляция в плазме составляет до 36 %. Приём пищи с высоким содержанием жиров не влияет на абсорбцию, однако таблетку рекомендуется принимать перед первым приёмом пищи в течение дня, так как это может уменьшить подъём уровня глюкозы после еды за счёт замедления кишечной абсорбции глюкозы.
• Распределение: средний объём распределения в равновесном состоянии после внутривенной инфузии составил 83,5 л, что указывает на обширное распределение в тканях. Около 99 % связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином, независимо от концентрации и без существенных изменений при нарушении функции почек или печени.
• Метаболизм: преимущественно О-глюкуронирование с участием UGT1A9 и UGT2B4 с образованием двух неактивных О-глюкуронидных метаболитов. Окислительный метаболизм с участием CYP3A4 минимален (около 7 %).
• Выведение: кажущийся конечный период полувыведения составляет 10,6 часа при дозе 100 мг и 13,1 часа при дозе 300 мг. После приёма радиоактивно меченной дозы, по данным DrugBank, около 41,5 % дозы выводится с калом в виде неизменённого препарата, 7,0 % — в виде гидроксилированного метаболита и 3,2 % — в виде О-глюкуронида, а около 33 % — с мочой, главным образом в виде О-глюкуронидов, при этом менее 1 % — в неизменённом виде. Почечный клиренс составлял 1,30–1,55 мл/мин, а системный клиренс после внутривенной дозы — около 192 мл/мин.
• Особые группы пациентов: сахароснижающий эффект зависит от функции почек. Он снижен при умеренном нарушении функции почек и, вероятно, отсутствует при тяжёлом нарушении (см. «Применение и дозировка»).

Канаглифлозин показан взрослым и детям в возрасте от 10 лет с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа в качестве дополнения к диете и физической нагрузке:

• В монотерапии: когда применение метформина считается неподходящим из-за непереносимости или противопоказаний.
• В дополнение к другим лекарственным препаратам: для лечения диабета.

В SmPC даны отсылки к разделам 4.4, 4.5 и 5.1 в отношении результатов исследований комбинированной терапии, гликемического контроля, а также сердечно-сосудистых и почечных событий. Канаглифлозин также выпускается в виде фиксированной комбинации с метформином (Vokanamet), для которой существует собственный SmPC.

• Гиперчувствительность к канаглифлозину или к любому из вспомогательных веществ.

В SmPC используются данные о 22 645 взрослых с сахарным диабетом 2 типа в 15 двойных слепых контролируемых исследованиях (13 278 получали канаглифлозин), а также данные о применении после выхода препарата на рынок. Наиболее часто сообщалось о гипогликемии при комбинации с инсулином или производным сульфонилмочевины, вульвовагинальном кандидозе, инфекции мочевыводящих путей, а также о полиурии или поллакиурии (частом мочеиспускании). Реакциями, приводившими к прекращению лечения как минимум у 0,5 % пациентов, получавших препарат, были вульвовагинальный кандидоз (0,7 % женщин) и баланит или баланопостит (0,5 % мужчин).

Очень частые (≥1/10): вульвовагинальный кандидоз; гипогликемия при комбинации с инсулином или производным сульфонилмочевины.

Частые (≥1/100 до <1/10): баланит или баланопостит, инфекция мочевыводящих путей (после выхода препарата на рынок сообщалось о пиелонефрите и уросепсисе), запор, жажда (включая сухость во рту и полидипсию), тошнота, полиурия или поллакиурия, дислипидемия, повышение гематокрита.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): обезвоживание, постуральное головокружение, синкопе, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, фотосенсибилизация, сыпь, крапивница, перелом кости, почечная недостаточность (главным образом на фоне снижения объёма циркулирующей крови), повышение уровня креатинина, мочевины, калия и фосфата в крови, а также ампутации нижних конечностей (главным образом пальца стопы и средней части стопы), особенно у пациентов с высоким риском сердечных заболеваний.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): анафилактическая реакция, диабетический кетоацидоз, ангионевротический отёк.

Частота неизвестна: некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье).

Генитальные микотические инфекции были частыми: вульвовагинальный кандидоз развился у 10,4 % и 11,4 % женщин, получавших 100 мг и 300 мг, по сравнению с 3,2 % в группе плацебо, в основном в первые четыре месяца. Частота гипогликемии составила около 4 % во всех группах, включая плацебо, когда канаглифлозин применялся отдельно или в дополнение к метформину; при добавлении к инсулину она развилась у 49,3 % (100 мг), 48,2 % (300 мг) и 36,8 % (плацебо) взрослых. У 171 ребёнка в возрасте от 10 лет (84 получали канаглифлозин) реакции были сопоставимы с таковыми у взрослых; головная боль, назофарингит, инфекция мочевыводящих путей и рвота встречались чаще, чем при приёме плацебо, и ни одно из событий не было тяжёлым или серьёзным.

• Диуретики: канаглифлозин может усиливать их действие и повышать риск обезвоживания и артериальной гипотензии; не рекомендуется применять его с петлевыми диуретиками.
• Инсулин и стимуляторы секреции инсулина (такие как производные сульфонилмочевины): они могут вызывать гипогликемию, поэтому может потребоваться более низкая доза инсулина или стимулятора секреции инсулина.
• Индукторы ферментов (зверобой, рифампицин, барбитураты, фенитоин, карбамазепин, ритонавир, эфавиренз): они могут снижать экспозицию канаглифлозина; рифампицин снижал AUC на 51 % и максимальную концентрацию на 28 %, что может снижать эффективность. Следует контролировать гликемию. Если необходимо назначить индуктор, дозу можно повысить до 300 мг один раз в сутки у пациентов, переносящих 100 мг, имеющих рСКФ или клиренс креатинина не менее 60 и нуждающихся в лучшем контроле; при рСКФ от 45 до менее 60 следует рассмотреть другую сахароснижающую терапию.
• Секвестранты желчных кислот (колестирамин): могут снижать экспозицию канаглифлозина. Принимайте канаглифлозин как минимум за 1 час до или через 4–6 часов после них.
• Дигоксин и другие сердечные гликозиды: канаглифлозин в дозе 300 мг повышал AUC дигоксина на 20 % и максимальную концентрацию на 36 %, вероятно, за счёт ингибирования P-гликопротеина. Необходим соответствующий мониторинг.
• Литий: ингибиторы SGLT2 могут снижать концентрацию лития в сыворотке, поэтому следует более тщательно контролировать уровень лития, особенно в начале лечения и при изменении доз.
• Дабигатран: его концентрации могут повышаться; следует следить за признаками кровотечения или анемии.
• Статины и субстраты BCRP: экспозиция симвастатина возрастала на 12 % (клинически не значимо), однако нельзя исключить повышение экспозиции для субстратов BCRP, таких как розувастатин и некоторые противоопухолевые препараты.
• Отсутствие значимого взаимодействия: метформин, гидрохлоротиазид, пероральные контрацептивы, циклоспорин и пробенецид не изменяли экспозицию канаглифлозина; канаглифлозин не оказывал клинически значимого влияния на метформин, пероральные контрацептивы, глибенкламид, парацетамол, гидрохлоротиазид или варфарин. Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.
• Лабораторные исследования: канаглифлозин делает определение 1,5-ангидроглюцитола ненадёжным для оценки гликемического контроля.
• Алкоголь: избыток алкоголя может способствовать развитию кетоацидоза (DrugBank), а злоупотребление алкоголем входит в SmPC в число факторов, повышающих риск.

Канаглифлозин принимают внутрь один раз в сутки, предпочтительно перед первым приёмом пищи в течение дня; таблетки проглатывают целиком. Если у пациента имеется снижение объёма циркулирующей крови, его следует скорректировать до начала лечения.

Рекомендуемая доза

• Начальная доза: 100 мг один раз в сутки.
• Повышение до 300 мг один раз в сутки: у пациентов, переносящих 100 мг, имеющих рСКФ не менее 60 мл/мин/1,73 м² или клиренс креатинина не менее 60 мл/мин и нуждающихся в более строгом гликемическом контроле. Следует соблюдать осторожность при повышении дозы у пациентов в возрасте 75 лет и старше, у пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, а также у других пациентов, для которых начальный диурез представляет риск.
• Добавление к инсулину или стимулятору секреции инсулина (такому как производное сульфонилмочевины): для снижения риска гипогликемии можно рассмотреть более низкую дозу инсулина или стимулятора секреции инсулина.
• Диабетическая болезнь почек в качестве дополнения к стандартной терапии (например, ингибиторам АПФ или блокаторам рецепторов ангиотензина): 100 мг один раз в сутки.

Доза в зависимости от функции почек

• рСКФ или клиренс креатинина 60 и выше: начинать со 100 мг; повысить до 300 мг, если препарат переносится и требуется лучший гликемический контроль.
• От 30 до менее 60: применять 100 мг.
• Менее 30: пациенты, уже принимающие канаглифлозин, продолжают принимать 100 мг (до начала диализа или трансплантации почки); начинать лечение не следует. См. сноски к таблице 1 в SmPC.
• Гликемическая эффективность снижена при умеренном и, вероятно, отсутствует при тяжёлом нарушении функции почек, поэтому при необходимости лучшего контроля следует рассмотреть другие сахароснижающие препараты.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: следует учитывать функцию почек и риск снижения объёма циркулирующей крови.
• Нарушение функции печени: коррекция дозы не требуется при лёгком или умеренном нарушении. При тяжёлом нарушении не изучался, поэтому не рекомендуется.
• Дети и подростки: с 10 лет коррекция дозы не требуется; у детей с массой тела менее 50 кг следует соблюдать осторожность при повышении до 300 мг, поскольку данные по безопасности ограничены. Безопасность и эффективность в возрасте младше 10 лет не установлены.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу следует принять, как только пациент о ней вспомнит. Двойную дозу в один и тот же день принимать нельзя.

Диабетический кетоацидоз

При применении ингибиторов SGLT2 сообщалось о редких случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), включая жизнеугрожающие и летальные. Некоторые из них протекали атипично, при лишь умеренно повышенном уровне глюкозы в крови (ниже 14 ммоль/л, 250 мг/дл), поэтому ДКА необходимо заподозрить при неспецифических симптомах, таких как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затруднённое дыхание, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость, независимо от уровня глюкозы. При подозрении на ДКА канаглифлозин отменяют немедленно.

• Лечение прерывают у пациентов, госпитализированных по поводу острого тяжёлого заболевания, и приостанавливают за соответствующее число дней до крупного хирургического вмешательства или других процедур с длительным голоданием. Для мониторинга предпочтительнее определять кетоны в крови, а не в моче.
• К пациентам с более высоким риском относятся те, у кого низкий резерв бета-клеток (низкий уровень С-пептида, латентный аутоиммунный диабет взрослых, панкреатит в анамнезе), ограниченное потребление пищи или выраженное обезвоживание, сниженные дозы инсулина или повышенная потребность в инсулине вследствие острого заболевания, операции или злоупотребления алкоголем. Риск также, по-видимому, выше при умеренном или тяжёлом нарушении функции почек, требующем применения инсулина.
• Возобновление лечения после ДКА на фоне ингибитора SGLT2 не рекомендуется, если не найдена и не устранена другая очевидная причина. Канаглифлозин нельзя применять при сахарном диабете 1 типа.

Функция почек и снижение объёма циркулирующей крови

• Функцию почек проверяют перед началом лечения, не реже одного раза в год и перед началом приёма препаратов, которые могут её снижать. Наблюдается первоначальное снижение рСКФ, после чего оно стабилизируется.
• У взрослых с рСКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м² или клиренсом креатинина ниже 60 мл/мин реакции, связанные со снижением объёма циркулирующей крови, повышение уровня калия и более выраженное повышение креатинина и мочевины встречались чаще, особенно при дозе 300 мг, поэтому доза ограничивается 100 мг.
• Осмотический диурез может снижать объём крови и артериальное давление, чаще всего в первые три месяца. Осторожность необходима при установленном сердечно-сосудистом заболевании, рСКФ ниже 60, антигипертензивной терапии при наличии гипотензии в анамнезе, применении диуретиков и возрасте 65 лет и старше. Канаглифлозин не рекомендуется применять с петлевыми диуретиками или при снижении объёма циркулирующей крови, например во время желудочно-кишечного заболевания; во время такого заболевания контролируют волемический статус, функцию почек и электролиты, и может быть рассмотрено временное прерывание лечения.

Ампутации нижних конечностей

В длительных исследованиях у взрослых с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или как минимум двумя факторами риска ампутации нижних конечностей (главным образом пальца стопы и средней части стопы) происходили чаще при применении канаглифлозина, чем плацебо (0,63 против 0,34 события на 100 пациенто-лет). В исследовании у взрослых с диабетической болезнью почек при дозе 100 мг различий не выявлено. Перед началом лечения оценивают факторы, которые могут повышать риск; пациентов с более высоким риском наблюдают, а всем даются рекомендации по регулярному уходу за стопами и адекватной гидратации. Прекращение приёма канаглифлозина может быть рассмотрено при появлении язвы кожи, инфекции, остеомиелита или гангрены ноги или стопы.

Гангрена Фурнье

Некротизирующий фасциит промежности — редкое, но серьёзное, потенциально опасное для жизни событие, требующее неотложного хирургического вмешательства и антибиотиков. Пациентам следует обратиться за медицинской помощью при боли, болезненности, покраснении или отёке в области половых органов или промежности в сочетании с лихорадкой или недомоганием. При подозрении канаглифлозин отменяют и немедленно начинают лечение.

Генитальные инфекции и инфекции мочевыводящих путей

Вульвовагинальный кандидоз и баланит или баланопостит (в основном у необрезанных мужчин, иногда с развитием фимоза или необходимостью обрезания) более вероятны у людей с генитальной грибковой инфекцией в анамнезе; большинство случаев лечили местными противогрибковыми препаратами, при этом приём канаглифлозина продолжали. После выхода препарата на рынок сообщалось об осложнённых инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит и уросепсис; следует рассмотреть временное прерывание лечения.

Другие меры предосторожности

• Гематокрит: он повышается на фоне лечения, поэтому пациенты с уже повышенным гематокритом нуждаются в тщательном наблюдении.
• Пожилые пациенты: у пациентов в возрасте 75 лет и старше чаще возникали реакции, связанные со снижением объёма циркулирующей крови, и более выраженное снижение рСКФ.
• Сердечная недостаточность: опыт применения при III функциональном классе по NYHA ограничен, а при IV классе отсутствует.
• Анализы мочи: у пациентов, принимающих канаглифлозин, анализ мочи на глюкозу даёт положительный результат.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Канаглифлозин не следует применять при беременности, а лечение прекращают при выявлении беременности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли канаглифлозин в грудное молоко; данные у животных показывают выделение в молоко, и риск для новорождённых и младенцев исключить нельзя. Его не следует применять в период грудного вскармливания.
• Фертильность: влияние на фертильность у людей не изучалось; исследования на животных не выявили влияния.

Лактоза и натрий

Таблетки содержат лактозу (39,26 мг в таблетке 100 мг, 117,78 мг в таблетке 300 мг). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать их не следует. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг).

Влияние на способность управлять транспортом

Канаглифлозин не оказывает или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о риске гипогликемии при добавлении препарата к инсулину или стимулятору секреции инсулина, а также о реакциях, связанных со снижением объёма циркулирующей крови, таких как постуральное головокружение.

Таблетки Invokana не требуют особых условий хранения. Они поставляются в перфорированных блистерах из ПВХ/алюминия с разовыми дозами в упаковках по 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 и 100 x 1 таблеток; не все размеры упаковок могут быть доступны на рынке. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx). Таблетки канаглифлозина пациент принимает дома, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту. Холодовая цепь не требуется.