Kabergolina

Kabergolina powoduje głębokie i trwałe zmniejszenie stężenia prolaktyny w surowicy poprzez selektywną stymulację receptorów dopaminowych D2 na przysadkowych laktotropach. Jej długi okres półtrwania potwierdza dawkowanie raz lub dwa razy w tygodniu.

Mechanizm działania

• Agonizm receptora D2 na laktotropach: w szlaku guzowo-lejkowym dopamina tonicznie hamuje uwalnianie prolaktyny z laktotropów przedniego płata przysadki przez receptory D2. Kabergolina naśladuje to działanie z wysokim powinowactwem i długim zajęciem receptora, trwale hamując wydzielanie prolaktyny.
• Postsynaptyczna stymulacja D2 w szlaku nigrostriatalnym leży u podstaw jej efektu przeciwparkinsonowskiego, gdy stosowana jest w chorobie Parkinsona, choć nowsi nieergotaminowi agoniści są na ogół preferowani.
• Zmniejszenie guza: w prolaktynomach utrzymująca się stymulacja D2 zmniejsza proliferację laktotropów i objętość guza u większości pacjentów.
• Aktywność poza celem: agonizm (w kolejności malejącego powinowactwa) wobec 5-HT₂B, 5-HT₂A, 5-HT₁D, D3, 5-HT₁A, D4 oraz antagonizm wobec α2-adrenoceptorów. Agonizm 5-HT₂B jest mechanistycznie związany z włóknieniem zastawek serca przy przewlekłej wysokodawkowej ekspozycji (dawkowanie w chorobie Parkinsona).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybko wchłaniana po podaniu doustnym; pokarm nie wpływa istotnie na wchłanianie. Efekt pierwszego przejścia występuje; bezwzględna biodostępność nie jest w pełni scharakteryzowana.
• Wiązanie z białkami: 40–42% (niezależne od stężenia).
• Metabolizm: rozległy metabolizm przez hydrolizę wiązania acylomocznikowego; metabolizm pośredniczony przez cytochrom P450 jest niewielki. Główny metabolit w moczu to 6-allilo-8β-karboksy-ergolina.
• Okres półtrwania: 63–69 godzin — najdłuższy wśród agonistów dopaminowych; potwierdza dawkowanie raz lub dwa razy w tygodniu.
• Wydalanie: ~22% odzysk z moczem i ~60% z kałem w ciągu 20 dni; mniej niż 4% jako lek niezmieniony w moczu.
• Klirens: klirens nerkowy 0,008 L/min; klirens nienerkowy 3,2 L/min.

• Idiopatyczna hiperprolaktynemia u dorosłych.
• Hiperprolaktynemia z powodu wydzielającego prolaktynę gruczolaka przysadki (mikro- lub makroprolaktynoma) — na ogół terapia pierwszego wyboru zarówno dla normalizacji prolaktyny, jak i zmniejszenia guza.
• Hamowanie fizjologicznego laktacji — stosowanie pojedynczej dawki w zapobieganiu laktacji poporodowej lub krótka kuracja w celu zahamowania ustalonej laktacji, gdy jest to medycznie wskazane.
• Choroba Parkinsona — jako monoterapia we wczesnej chorobie lub jako uzupełnienie lewodopy w zaawansowanej chorobie (zastosowanie w dużej mierze zastąpione przez nieergotaminowych agonistów w większości regionów ze względu na ryzyko walwulopatii przy wyższych przewlekłych dawkach).

• Nadwrażliwość na kabergolinę, którykolwiek alkaloid sporyszu lub jakąkolwiek substancję pomocniczą.
• Niekontrolowane nadciśnienie.
• Wcześniej istniejąca walwulopatia serca (echokardiograficzne dowody pogrubienia zastawek, ograniczonego ruchu lub istotnej niedomykalności) — przeciwwskazana w długoterminowej terapii hiperprolaktynemii.
• Wywiad zaburzeń włóknistych płucnych, osierdziowych lub zaotrzewnowych.
• Stan przedrzucawkowy lub rzucawka (przy stosowaniu w hamowaniu laktacji).
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Bardzo częste (≥1/10): nudności, ból głowy, zawroty głowy, osłabienie.

Częste (≥1/100 do <1/10): hipotonia ortostatyczna, senność, zmęczenie, ból brzucha, niestrawność, zaparcia, wymioty, uderzenia gorąca, ból piersi, bolesne miesiączkowanie, depresja, parestezje, zawroty pochodzenia błędnikowego.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zatkanie nosa, omdlenie, hemianopsja, przejściowe zwiększenie enzymów wątrobowych, obrzęk obwodowy, wysięk opłucnowy.

Rzadkie (<1/1000): walwulopatia serca (niedomykalność zastawek aortalnych, mitralnych lub trójdzielnych) i zapalenie osierdzia — ryzyko zależy od dawki i czasu trwania i jest głównie obserwowane przy przewlekłym wysokodawkowym stosowaniu w chorobie Parkinsona; włóknienie płucne lub zaotrzewnowe; zaburzenia psychotyczne, halucynacje; zaburzenia kontroli impulsów (patologiczny hazard, hiperseksualność, kompulsywne zakupy/jedzenie).

Bardzo rzadkie (<1/10 000): dysfunkcja wątroby, włókniste i błony surowicze zaburzenia zapalne.

• Antagoniści dopaminy (typowe i atypowe leki przeciwpsychotyczne, metoklopramid, prochlorperazyna, domperidon): przeciwdziałają efektowi terapeutycznemu — unikać skojarzenia w miarę możliwości.
• Antybiotyki makrolidowe (erytromycyna, klarytromycyna): silne hamowanie CYP3A4 zwiększa ekspozycję na kabergolinę; unikać lub stosować z ostrożnością.
• Inne alkaloidy sporyszu: unikać jednoczesnego stosowania.
• Leki przeciwnadciśnieniowe: addytywny efekt hipotensyjny; monitorować ciśnienie tętnicze.
• Alkohol: tolerancja na kabergolinę nie jest ustalona; alkohol może nasilać objawy ortostatyczne.
• Sok grejpfrutowy i dziurawiec: mogą zmieniać stężenia w surowicy (odpowiednio hamowanie i indukcja); unikać.

Tabletki kabergoliny przyjmuje się niezależnie od posiłku, popijając wodą. Przyjmowanie z pokarmem może zmniejszać podrażnienie żołądka.

Hiperprolaktynemia

• Dawka początkowa: 0,5 mg na tydzień, podzielona na dwie dawki po 0,25 mg (np. poniedziałek i czwartek).
• Zwiększanie dawki: zwiększać o 0,5 mg/tydzień w odstępach miesięcznych zgodnie z prolaktyną w surowicy i tolerancją.
• Zwykła dawka terapeutyczna: 1 mg na tydzień; zakres 0,25–2 mg na tydzień. Dawki powyżej 1 mg/tydzień należy podzielić na dwa lub więcej podań.
• Maksimum: zwykle 4,5 mg na tydzień, choć dawki powyżej 3 mg/tydzień są rzadko potrzebne.
• Czas trwania: kontynuować do normalizacji prolaktyny i (w przypadku makroprolaktynom) osiągnięcia zmniejszenia guza; ostrożne odstawienie można podjąć po co najmniej 2 latach normalnej prolaktyny bez widocznego guza.

Hamowanie laktacji

• Zapobieganie laktacji poporodowej: pojedyncza dawka 1 mg w pierwszy dzień po porodzie.
• Hamowanie ustalonej laktacji: 0,25 mg co 12 godzin przez dwa dni (łączna dawka 1 mg).

Choroba Parkinsona

Rozpocząć od 1 mg dziennie i titrować powoli do typowej dawki podtrzymującej 2–6 mg dziennie w monoterapii lub 0,5–4 mg dziennie jako uzupełnienie lewodopy. Wymagane coroczne monitorowanie echokardiograficzne.

Zaburzenia czynności nerek

Brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach; ograniczone dane w ciężkich zaburzeniach — stosować z ostrożnością.

Zaburzenia czynności wątroby

Zmniejszyć dawkę w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby.

Pominięta dawka

Przyjąć jak najszybciej, jeśli w ciągu ~24 godzin od zaplanowanego czasu; w przeciwnym razie pominąć i wznowić harmonogram. Nie podwajać.

Monitorowanie zastawek serca

Echokardiografia jest zalecana przed rozpoczęciem długoterminowej terapii (szczególnie przy dawkowaniu w chorobie Parkinsona) i okresowo następnie (np. po 6 miesiącach, a następnie corocznie). Odstawić w przypadku rozwoju walwulopatii.

Hipotonia ortostatyczna i senność

Szczególnie częste na początku i przy zwiększaniu dawki. Ostrożność przy prowadzeniu pojazdów, obsłudze maszyn i wstawaniu z pozycji leżącej lub siedzącej.

Zaburzenia kontroli impulsów

Wszyscy agoniści dopaminowi mogą wywoływać patologiczny hazard, hiperseksualność, kompulsywne zakupy i kompulsywne jedzenie. Doradzać pacjentom i rodzinom monitorowanie nowych zachowań i niezwłoczne ich zgłaszanie.

Ciąża i karmienie piersią

• Ciąża: ciążę należy wykluczyć przed leczeniem i stosować skuteczną antykoncepcję. Kabergolina przywraca płodność — wiele pacjentek zachodzi w ciążę podczas terapii. Kabergolinę na ogół odstawia się natychmiast po potwierdzeniu ciąży, chyba że rozmiar guza wymaga kontynuacji, z udziałem specjalisty.
• Laktacja: kabergolina hamuje laktację; niestosowana u matek chcących karmić piersią.

Osoby w podeszłym wieku

Stosować ostrożnie ze względu na większe ryzyko hipotonii ortostatycznej i stanów splątania.

Stosowanie u dzieci

Nie jest na ogół stosowana u pacjentów poniżej 16. roku życia; bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Zgłaszano senność i nagłe zasypianie; pacjenci powinni być odpowiednio poinformowani i nie powinni prowadzić pojazdów, jeśli są dotknięci.

Przechowywać poniżej 25°C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Zwykle 2 lata. Nie stosować po upływie daty ważności wydrukowanej na opakowaniu.

Wymagana recepta (Rx).