Cabergolina

A cabergolina produz uma redução profunda e prolongada da prolactina sérica pela estimulação seletiva dos recetores D2 da dopamina nos lactotrofos hipofisários. A sua longa semivida sustenta a administração uma ou duas vezes por semana.

Mecanismo de ação

• Agonismo D2 nos lactotrofos: na via tuberoinfundibular, a dopamina inibe tonicamente a libertação de prolactina dos lactotrofos da adeno-hipófise através dos recetores D2. A cabergolina reproduz esta ação com elevada afinidade e prolongada ocupação do recetor, suprimindo de forma duradoura a secreção de prolactina.
• Estimulação D2 pós-sináptica na via nigroestriada está subjacente ao seu efeito antiparkinsónico quando utilizada na doença de Parkinson, embora se prefiram, regra geral, os agonistas mais recentes não ergot.
• Retração tumoral: nos prolactinomas, a estimulação D2 sustentada reduz a proliferação dos lactotrofos e o volume tumoral na maioria dos doentes.
• Atividade fora do alvo: agonismo (por ordem decrescente de afinidade) sobre 5-HT₂B, 5-HT₂A, 5-HT₁D, D3, 5-HT₁A, D4, e antagonismo sobre os adrenocetores α2. O agonismo 5-HT₂B está mecanisticamente associado à fibrose das válvulas cardíacas com exposição crónica em doses elevadas (posologia de Parkinson).”

Farmacocinética

• Absorção: rapidamente absorvida após administração oral; os alimentos não afetam significativamente a absorção. Existe efeito de primeira passagem; a biodisponibilidade absoluta não está totalmente caracterizada.
• Ligação proteica: 40–42 % (independente da concentração).
• Metabolismo: extensamente metabolizada por hidrólise da ligação acilureia; o metabolismo mediado pelo citocromo P450 é menor. O principal metabolito urinário é a 6-alil-8β-carboxi-ergolina.
• Semivida: 63–69 horas — a mais longa entre os agonistas dopaminérgicos; permite administração uma ou duas vezes por semana.
• Excreção: recuperação de ~ 22 % na urina e ~ 60 % nas fezes em 20 dias; menos de 4 % na urina sob a forma de fármaco inalterado.
• Depuração (clearance): depuração renal de 0,008 L/min; depuração não renal de 3,2 L/min.

• Hiperprolactinemia idiopática em adultos.
• Hiperprolactinemia por adenoma hipofisário secretor de prolactina (micro ou macroprolactinoma) — em regra, terapêutica de primeira linha tanto para normalização da prolactina como para a retração tumoral.
• Inibição da lactação fisiológica — utilização em dose única para prevenir a lactação puerperal, ou ciclo curto para suprimir a lactação estabelecida quando clinicamente indicado.
• Doença de Parkinson — em monoterapia na doença inicial ou como adjuvante da levodopa na doença avançada (utilização largamente substituída pelos agonistas não ergot na maioria das regiões, devido ao risco de valvulopatia com doses crónicas mais elevadas).

• Hipersensibilidade à cabergolina, a qualquer alcaloide do ergot ou a qualquer um dos excipientes.
• Hipertensão não controlada.
• Valvulopatia cardíaca preexistente (evidência ecocardiográfica de espessamento valvular, motilidade restrita ou regurgitação significativa) — contraindicada para a terapêutica prolongada da hiperprolactinemia.
• Antecedentes de perturbações fibróticas pulmonares, pericárdicas ou retroperitoneais.
• Pré-eclâmpsia ou eclâmpsia (quando utilizada para supressão da lactação).
• Insuficiência hepática grave.

Muito frequentes (≥ 1/10): náuseas, cefaleia, tonturas, astenia.

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10): hipotensão postural, sonolência, fadiga, dor abdominal, dispepsia, obstipação, vómitos, afrontamentos, mastalgia, dismenorreia, depressão, parestesias, vertigem.

Pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100): congestão nasal, síncope, hemianopsia, elevação transitória das enzimas hepáticas, edema periférico, derrame pleural.

Raros (< 1/1000): valvulopatia cardíaca (regurgitação das válvulas aórtica, mitral ou tricúspide) e pericardite — o risco é dependente da dose e da duração e ocorre principalmente com utilização crónica em doses elevadas na doença de Parkinson; fibrose pulmonar ou retroperitoneal; perturbação psicótica, alucinações; perturbações do controlo dos impulsos (jogo patológico, hipersexualidade, compras/comer compulsivos).

Muito raros (< 1/10 000): disfunção hepática, perturbações inflamatórias fibróticas e serosas.

• Antagonistas dopaminérgicos (antipsicóticos típicos e atípicos, metoclopramida, proclorperazina, domperidona): antagonizam o efeito terapêutico — evitar a associação sempre que possível.
• Antibióticos macrólidos (eritromicina, claritromicina): a inibição potente da CYP3A4 aumenta a exposição à cabergolina; evitar ou utilizar com precaução.
• Outros alcaloides do ergot: evitar a utilização concomitante.
• Anti-hipertensores: efeito hipotensor aditivo; monitorizar a pressão arterial.
• Álcool: a tolerância à cabergolina não está estabelecida; o álcool pode agravar os sintomas ortostáticos.
• Sumo de toranja e hipericão: podem alterar as concentrações séricas (inibição e indução, respetivamente); evitar.

Os comprimidos de cabergolina tomam-se com ou sem alimentos, com água. A toma com alimentos pode reduzir a irritação gástrica.

Hiperprolactinemia

• Dose inicial: 0,5 mg por semana, dividida em duas tomas de 0,25 mg (por exemplo, segunda-feira e quinta-feira).
• Titulação: aumentar em 0,5 mg/semana, com intervalos mensais, em função da prolactina sérica e da tolerabilidade.
• Dose terapêutica habitual: 1 mg por semana; intervalo de 0,25–2 mg por semana. As doses superiores a 1 mg/semana devem ser divididas em duas ou mais administrações.
• Máximo: habitualmente 4,5 mg por semana, embora raramente sejam necessárias doses superiores a 3 mg/semana.
• Duração: prosseguir até à normalização da prolactina e (nos macroprolactinomas) à retração tumoral; pode tentar-se a suspensão cautelosa após pelo menos 2 anos com prolactina normal e ausência de tumor visível.

Inibição da lactação

• Prevenção da lactação puerperal: dose única de 1 mg no primeiro dia pós-parto.
• Supressão da lactação estabelecida: 0,25 mg de 12 em 12 horas durante dois dias (dose total de 1 mg).

Doença de Parkinson

Iniciar com 1 mg por dia e titular lentamente até à dose habitual de manutenção de 2–6 mg/dia em monoterapia, ou de 0,5–4 mg/dia como adjuvante da levodopa. Recomenda-se monitorização ecocardiográfica anual.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste posológico na insuficiência ligeira a moderada; dados limitados na insuficiência grave — utilizar com precaução.

Insuficiência hepática

Reduzir a dose na insuficiência hepática grave.

Dose omitida

Tomar logo que possível se estiver no prazo de ~ 24 horas da hora prevista; caso contrário, saltar e retomar o esquema. Não duplicar a dose.

Monitorização das válvulas cardíacas

Recomenda-se ecocardiografia antes de iniciar a terapêutica prolongada (em particular na dose de Parkinson) e periodicamente depois (por exemplo, aos 6 meses e, posteriormente, anualmente). Suspender em caso de aparecimento de valvulopatia.

Hipotensão postural e sonolência

Particularmente frequentes no início e nos aumentos posológicos. Precaução ao conduzir, ao operar máquinas e ao levantar-se da posição de decúbito ou sentado.

Perturbações do controlo dos impulsos

Todos os agonistas dopaminérgicos podem desencadear jogo patológico, hipersexualidade e comportamentos compulsivos de compras e alimentação. Aconselhar os doentes e os seus familiares a vigiar o aparecimento de novos comportamentos e a comunicá-los prontamente.

Gravidez e aleitamento

• Gravidez: a gravidez deve ser excluída antes do tratamento e deve ser utilizada contraceção eficaz. A cabergolina restaura a fertilidade — muitas doentes engravidam durante a terapêutica. A cabergolina é, regra geral, interrompida logo que a gravidez seja confirmada, salvo se as dimensões do tumor o desaconselharem, com orientação especializada.
• Aleitamento: a cabergolina suprime a lactação; não utilizar em mulheres que desejem amamentar.

Idosos

Utilizar com precaução devido ao maior risco de hipotensão postural e de estados confusionais.

Pediatria

Não habitualmente utilizada em doentes com menos de 16 anos; a segurança e a eficácia não foram estabelecidas.

Efeitos sobre a condução

Foram relatadas sonolência e episódios súbitos de sono; os doentes devem ser aconselhados em conformidade e não devem conduzir se forem afetados.

Conservar a temperatura inferior a 25 °C, na embalagem de origem, ao abrigo da humidade.

Habitualmente 2 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Sujeito a receita médica (MSRM).