Cabergoline

La cabergoline produit une diminution profonde et durable de la prolactine sérique grâce à la stimulation sélective des récepteurs dopaminergiques D2 des cellules lactotropes hypophysaires. Sa longue demi-vie autorise une administration une à deux fois par semaine.

Mécanisme d’action

• Agonisme des récepteurs D2 sur les lactotropes : dans la voie tubéro-infundibulaire, la dopamine inhibe de façon tonique la libération de prolactine par les lactotropes antéhypophysaires via les récepteurs D2. La cabergoline imite cette action avec une forte affinité et une occupation prolongée du récepteur, supprimant durablement la sécrétion de prolactine.
• Stimulation D2 postsynaptique dans la voie nigrostriée : sous-tend son effet antiparkinsonien dans la maladie de Parkinson, bien que les nouveaux agonistes non dérivés de l’ergot soient généralement préférés.
• Réduction tumorale : dans les prolactinomes, la stimulation D2 prolongée réduit la prolifération des lactotropes et le volume tumoral chez la majorité des patients.
• Activité hors cible : agonisme (par ordre décroissant d’affinité) sur les récepteurs 5-HT₂B, 5-HT₂A, 5-HT₁D, D3, 5-HT₁A, D4, et antagonisme sur les récepteurs α2-adrénergiques. L’agonisme 5-HT₂B est mécanistiquement lié à la fibrose valvulaire cardiaque lors d’une exposition chronique à forte dose (posologie Parkinson).

Pharmacocinétique

• Absorption : rapidement absorbée après administration orale ; les aliments n’ont pas d’effet significatif. Effet de premier passage présent ; la biodisponibilité absolue n’est pas complètement caractérisée.
• Liaison aux protéines : 40 à 42 % (indépendante de la concentration).
• Métabolisme : largement métabolisée par hydrolyse de la liaison acylurée ; le métabolisme médié par le cytochrome P450 est mineur. Le principal métabolite urinaire est la 6-allyl-8β-carboxy-ergoline.
• Demi-vie : 63 à 69 heures — la plus longue parmi les agonistes dopaminergiques ; autorise une administration une à deux fois par semaine.
• Excrétion : ~ 22 % urinaire et ~ 60 % fécale sur 20 jours ; moins de 4 % sous forme inchangée dans les urines.
• Clairance : clairance rénale 0,008 L/min ; clairance non rénale 3,2 L/min.

• Hyperprolactinémie idiopathique chez l’adulte.
• Hyperprolactinémie due à un adénome hypophysaire à prolactine (microprolactinome ou macroprolactinome) — généralement traitement de première intention, à la fois pour la normalisation de la prolactine et la réduction tumorale.
• Inhibition de la lactation physiologique — utilisation en dose unique pour prévenir la lactation puerpérale, ou cure courte pour supprimer une lactation établie en cas d’indication médicale.
• Maladie de Parkinson — en monothérapie dans les formes débutantes ou en adjuvant à la lévodopa dans les formes avancées (utilisation largement supplantée par les agonistes non dérivés de l’ergot dans la plupart des régions, en raison du risque valvulaire à des doses chroniques élevées).

• Hypersensibilité à la cabergoline, à tout alcaloïde de l’ergot ou à un excipient.
• Hypertension non contrôlée.
• Valvulopathie cardiaque préexistante (preuve échocardiographique d’épaississement valvulaire, de restriction de mouvement ou de régurgitation significative) — contre-indiquée en traitement au long cours de l’hyperprolactinémie.
• Antécédent de troubles fibrotiques pulmonaire, péricardique ou rétropéritonéal.
• Pré-éclampsie ou éclampsie (lorsque utilisée pour la suppression de la lactation).
• Insuffisance hépatique sévère.

Très fréquents (≥ 1/10) : nausées, céphalées, vertiges, asthénie.

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : hypotension orthostatique, somnolence, fatigue, douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, vomissements, bouffées vasomotrices, douleurs mammaires, dysménorrhée, dépression, paresthésies, vertige.

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) : congestion nasale, syncope, hémianopsie, élévation transitoire des enzymes hépatiques, œdème périphérique, épanchement pleural.

Rares (< 1/1 000) : valvulopathie cardiaque (régurgitation des valves aortique, mitrale ou tricuspide) et péricardite — risque dépendant de la dose et de la durée, principalement observé en utilisation chronique à forte dose dans la maladie de Parkinson ; fibrose pulmonaire ou rétropéritonéale ; troubles psychotiques, hallucinations ; troubles du contrôle des impulsions (jeu pathologique, hypersexualité, achats/alimentation compulsifs).

Très rares (< 1/10 000) : dysfonction hépatique, troubles fibrotiques et inflammatoires séreux.

• Antagonistes dopaminergiques (antipsychotiques typiques et atypiques, métoclopramide, prochlorpérazine, dompéridone) : antagonisent l’effet thérapeutique — éviter l’association lorsque possible.
• Antibiotiques macrolides (érythromycine, clarithromycine) : l’inhibition puissante du CYP3A4 augmente l’exposition à la cabergoline ; à éviter ou utiliser avec prudence.
• Autres alcaloïdes de l’ergot : éviter l’association.
• Antihypertenseurs : effet hypotenseur additif ; surveiller la pression artérielle.
• Alcool : la tolérance à la cabergoline n’est pas établie ; l’alcool peut aggraver les symptômes orthostatiques.
• Jus de pamplemousse et millepertuis : peuvent modifier les concentrations sériques (inhibition et induction respectivement) ; à éviter.

Les comprimés de cabergoline sont à prendre avec ou sans aliments, avec de l’eau. La prise avec un repas peut réduire l’irritation gastrique.

Hyperprolactinémie

• Dose de départ : 0,5 mg par semaine, en deux prises de 0,25 mg (par ex. lundi et jeudi).
• Titration : augmenter de 0,5 mg/semaine à intervalles mensuels selon la prolactine sérique et la tolérance.
• Dose thérapeutique habituelle : 1 mg par semaine ; intervalle 0,25–2 mg par semaine. Les doses supérieures à 1 mg/semaine doivent être réparties sur deux administrations ou plus.
• Maximum : typiquement 4,5 mg par semaine, bien que les doses > 3 mg/semaine soient rarement nécessaires.
• Durée : poursuivre jusqu’à la normalisation de la prolactine et (pour les macroprolactinomes) la réduction tumorale ; un sevrage prudent peut être tenté après au moins 2 ans de prolactine normale sans tumeur visible.

Inhibition de la lactation

• Prévention de la lactation puerpérale : dose unique de 1 mg le premier jour du post-partum.
• Suppression d’une lactation établie : 0,25 mg toutes les 12 heures pendant deux jours (dose totale 1 mg).

Maladie de Parkinson

Débuter à 1 mg/jour et titrer lentement jusqu’à une dose d’entretien typique de 2 à 6 mg/jour en monothérapie, ou 0,5 à 4 mg/jour en adjuvant à la lévodopa. Surveillance échocardiographique annuelle requise.

Insuffisance rénale

Pas d’ajustement nécessaire en cas d’insuffisance légère à modérée ; données limitées en cas d’atteinte sévère — utiliser avec prudence.

Insuffisance hépatique

Réduire la dose en cas d’insuffisance hépatique sévère.

Dose oubliée

Prendre dès que possible dans les ~ 24 heures suivant l’horaire prévu ; sinon, omettre et reprendre le schéma. Ne pas doubler.

Surveillance valvulaire cardiaque

Une échocardiographie est recommandée avant l’instauration d’un traitement au long cours (en particulier aux doses Parkinson), puis périodiquement (par ex. à 6 mois puis annuellement). Arrêter en cas d’apparition d’une valvulopathie.

Hypotension orthostatique et somnolence

Particulièrement fréquentes à l’instauration et lors des augmentations de dose. Prudence à la conduite, à l’utilisation de machines et lors du passage en position debout.

Troubles du contrôle des impulsions

Tous les agonistes dopaminergiques peuvent déclencher un jeu pathologique, une hypersexualité, des achats compulsifs et une alimentation compulsive. Conseiller au patient et à son entourage de surveiller l’apparition de tels comportements et de les signaler rapidement.

Grossesse et allaitement

• Grossesse : exclure une grossesse avant traitement et utiliser une contraception efficace. La cabergoline restaure la fertilité — de nombreuses patientes conçoivent sous traitement. La cabergoline est généralement arrêtée dès la confirmation de la grossesse, sauf si la taille tumorale impose sa poursuite, sous suivi spécialisé.
• Allaitement : la cabergoline supprime la lactation ; non utilisée chez les mères souhaitant allaiter.

Personnes âgées

Utiliser avec prudence en raison du risque accru d’hypotension orthostatique et d’états confusionnels.

Pédiatrie

Non utilisée en règle générale chez les patients de moins de 16 ans ; sécurité et efficacité non établies.

Effet sur la conduite

Une somnolence et des accès soudains de sommeil ont été rapportés ; conseiller les patients en conséquence et leur déconseiller la conduite s’ils sont concernés.

À conserver à une température inférieure à 25 °C dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

Typiquement 2 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l’emballage.

Soumis à prescription médicale (Rx).