Cabergolina

La cabergolina produce una riduzione profonda e duratura della prolattina sierica tramite la stimolazione selettiva dei recettori dopaminergici D2 sui lattotrofi ipofisari. La sua lunga emivita supporta una somministrazione settimanale o bisettimanale.

Meccanismo d’azione

• Agonismo del recettore D2 sui lattotrofi: nella via tuberoinfundibolare, la dopamina inibisce in modo tonico il rilascio di prolattina dai lattotrofi dell’ipofisi anteriore tramite i recettori D2. La cabergolina mima questa azione con elevata affinità e prolungata occupazione recettoriale, sopprimendo durevolmente la secrezione di prolattina.
• Stimolazione postsinaptica D2 nella via nigrostriatale: alla base dell’effetto antiparkinsoniano quando utilizzata nella malattia di Parkinson, sebbene siano oggi generalmente preferiti agonisti non ergotici di nuova generazione.
• Riduzione del volume tumorale: nei prolattinomi, la stimolazione D2 sostenuta riduce la proliferazione dei lattotrofi e il volume tumorale nella maggior parte dei pazienti.
• Attività off-target: agonismo (in ordine di affinità decrescente) su 5-HT₂B, 5-HT₂A, 5-HT₁D, D3, 5-HT₁A, D4 e antagonismo sugli α2-adrenocettori. L’agonismo su 5-HT₂B è meccanicisticamente collegato alla fibrosi valvolare cardiaca in caso di esposizione cronica ad alte dosi (dosaggio per Parkinson).

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapidamente assorbita dopo somministrazione orale; il cibo non ne influenza in modo rilevante l’assorbimento. Si verifica un effetto di primo passaggio; la biodisponibilità assoluta non è completamente caratterizzata.
• Legame proteico: 40–42% (indipendente dalla concentrazione).
• Metabolismo: ampiamente metabolizzata mediante idrolisi del legame acilureico; il metabolismo mediato dai citocromi P450 è secondario. Il principale metabolita urinario è la 6-allil-8β-carbossi-ergolina.
• Emivita: 63–69 ore — la più lunga tra gli agonisti dopaminergici; supporta una somministrazione settimanale o bisettimanale.
• Escrezione: ~22% di recupero urinario e ~60% fecale nell’arco di 20 giorni; meno del 4% come farmaco immodificato nelle urine.
• Clearance: clearance renale 0,008 L/min; clearance non renale 3,2 L/min.

• Iperprolattinemia idiopatica negli adulti.
• Iperprolattinemia da adenoma ipofisario prolattino-secernente (micro- o macroprolattinoma) — generalmente terapia di prima linea sia per la normalizzazione della prolattina sia per la riduzione del volume tumorale.
• Inibizione della lattazione fisiologica — somministrazione in dose singola per prevenire la lattazione puerperale, o ciclo breve per sopprimere una lattazione già instaurata quando medicalmente indicato.
• Malattia di Parkinson — in monoterapia nella malattia precoce o come adiuvante della levodopa nella malattia avanzata (uso in gran parte sostituito dagli agonisti non ergotici nella maggior parte dei Paesi a causa del rischio di valvulopatia alle dosi croniche più elevate).

• Ipersensibilità alla cabergolina, a qualsiasi alcaloide dell’ergot o a un qualsiasi eccipiente.
• Ipertensione non controllata.
• Valvulopatia cardiaca preesistente (evidenza ecocardiografica di ispessimento, motilità ridotta o significativo rigurgito valvolare) — controindicata per la terapia a lungo termine dell’iperprolattinemia.
• Anamnesi di disturbi fibrotici polmonari, pericardici o retroperitoneali.
• Pre-eclampsia o eclampsia (quando utilizzata per sopprimere la lattazione).
• Grave insufficienza epatica.

Molto comuni (≥1/10): nausea, mal di testa, vertigini, astenia.

Comuni (≥1/100, <1/10): ipotensione ortostatica, sonnolenza, affaticamento, dolore addominale, dispepsia, stipsi, vomito, vampate di calore, dolore mammario, dismenorrea, depressione, parestesia, vertigini.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): congestione nasale, sincope, emianopsia, aumento transitorio degli enzimi epatici, edema periferico, versamento pleurico.

Rari (<1/1.000): valvulopatia cardiaca (rigurgito aortico, mitralico o tricuspidale) e pericardite — il rischio è dose- e durata-dipendente e si osserva principalmente con l’uso cronico ad alte dosi nella malattia di Parkinson; fibrosi polmonare o retroperitoneale; disturbo psicotico, allucinazioni; disturbi del controllo degli impulsi (gioco patologico, ipersessualità, shopping/alimentazione compulsivi).

Molto rari (<1/10.000): disfunzione epatica, disturbi fibrotici e infiammatori sierositici.

• Antagonisti dopaminergici (antipsicotici tipici e atipici, metoclopramide, proclorperazina, domperidone): antagonizzano l’effetto terapeutico — evitare l’associazione ove possibile.
• Antibiotici macrolidi (eritromicina, claritromicina): la potente inibizione del CYP3A4 aumenta l’esposizione alla cabergolina; evitare o utilizzare con cautela.
• Altri alcaloidi dell’ergot: evitare l’uso concomitante.
• Antipertensivi: effetto ipotensivo additivo; monitorare la pressione arteriosa.
• Alcol: la tolleranza alla cabergolina non è stata stabilita; l’alcol può aggravare i sintomi ortostatici.
• Succo di pompelmo ed erba di San Giovanni: possono modificare i livelli sierici (rispettivamente inibizione e induzione); evitare.

Le compresse di cabergolina si assumono con o senza cibo, con acqua. L’assunzione durante un pasto può ridurre l’irritazione gastrica.

Iperprolattinemia

• Dose iniziale: 0,5 mg a settimana, suddivisi in due dosi di 0,25 mg (es. lunedì e giovedì).
• Titolazione: aumentare di 0,5 mg/settimana a intervalli mensili in base alla prolattina sierica e alla tollerabilità.
• Dose terapeutica abituale: 1 mg a settimana; intervallo 0,25–2 mg a settimana. Dosi superiori a 1 mg/settimana devono essere suddivise in due o più somministrazioni.
• Massimo: tipicamente 4,5 mg a settimana, sebbene dosi superiori a 3 mg/settimana siano raramente necessarie.
• Durata: continuare fino alla normalizzazione della prolattina e (per i macroprolattinomi) fino alla riduzione tumorale ottenuta; una sospensione prudente può essere tentata dopo almeno 2 anni di prolattina normale senza tumore visibile.

Inibizione della lattazione

• Prevenzione della lattazione puerperale: dose singola di 1 mg il primo giorno post-partum.
• Soppressione della lattazione instaurata: 0,25 mg ogni 12 ore per due giorni (dose totale 1 mg).

Malattia di Parkinson

Iniziare con 1 mg al giorno e titolare lentamente fino a un mantenimento tipico di 2–6 mg al giorno in monoterapia, o 0,5–4 mg al giorno come adiuvante della levodopa. È richiesto un monitoraggio ecocardiografico annuale.

Insufficienza renale

Non è necessario aggiustare la dose in caso di insufficienza lieve o moderata; dati limitati nell’insufficienza grave — utilizzare con cautela.

Insufficienza epatica

Ridurre la dose nell’insufficienza epatica grave.

Dose dimenticata

Assumere appena ricordato se entro ~24 ore dall’orario previsto; altrimenti saltarla e riprendere lo schema. Non raddoppiare la dose.

Monitoraggio delle valvole cardiache

L’ecocardiografia è raccomandata prima di iniziare la terapia a lungo termine (in particolare alle dosi per il Parkinson) e periodicamente in seguito (es. a 6 mesi e poi annualmente). Sospendere se si sviluppa valvulopatia.

Ipotensione ortostatica e sonnolenza

Particolarmente comuni all’inizio del trattamento e negli aumenti di dose. Cautela alla guida, nell’utilizzo di macchinari e nel passaggio dalla posizione supina o seduta a quella eretta.

Disturbi del controllo degli impulsi

Tutti gli agonisti dopaminergici possono scatenare gioco patologico, ipersessualità, shopping compulsivo e alimentazione compulsiva. Informare pazienti e familiari di monitorare l’eventuale comparsa di nuovi comportamenti e di segnalarli tempestivamente.

Gravidanza e allattamento

• Gravidanza: escludere la gravidanza prima del trattamento e utilizzare metodi contraccettivi efficaci. La cabergolina ripristina la fertilità — molte pazienti concepiscono in terapia. La cabergolina è di solito sospesa non appena la gravidanza è confermata, salvo che le dimensioni del tumore ne impongano la prosecuzione, con guida specialistica.
• Allattamento: la cabergolina sopprime la lattazione; non utilizzata nelle madri che desiderano allattare al seno.

Anziani

Utilizzare con cautela per il maggior rischio di ipotensione ortostatica e stati confusionali.

Pediatria

Generalmente non utilizzata in pazienti di età inferiore a 16 anni; sicurezza ed efficacia non stabilite.

Effetti sulla guida

Sono state segnalate sonnolenza e improvvisi episodi di sonno; i pazienti devono essere informati di conseguenza e non devono guidare se sono colpiti da tali sintomi.

Conservare a temperatura inferiore a 25 °C nella confezione originale per proteggere dall’umidità.

Tipicamente 2 anni. Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Richiesta prescrizione medica (Rx).