Trastuzumab deruxtecano

O trastuzumab deruxtecano é um conjugado anticorpo-fármaco (ADC) dirigido ao HER2, representando uma terapêutica anti-HER2 de nova geração. Combina a especificidade do trastuzumab com uma carga citotóxica potente, inibidora da topoisomerase I (deruxtecano, DXd), ligada por um conetor clivável tetrapeptídico.

Mecanismo de ação

O ADC tem três componentes:

1. Anticorpo trastuzumab — liga-se a células tumorais que expressam HER2.
2. Conetor clivável — estável na circulação, clivado no interior das células-alvo.
3. Deruxtecano (DXd) — potente inibidor da topoisomerase I.

Após ligação ao HER2 da superfície celular, o conjugado é internalizado por endocitose mediada pelo recetor e o conetor é clivado nos lisossomas, libertando o deruxtecano dentro da célula. O deruxtecano inibe a topoisomerase I, provoca lesão do ADN e induz apoptose. Um efeito de «bystander» permite que a carga libertada difunda para as células tumorais vizinhas, conferindo atividade mesmo em tumores HER2-baixos.

Face aos ADC anti-HER2 anteriores, o trastuzumab deruxtecano apresenta uma razão fármaco/anticorpo mais elevada (8:1), uma carga mais potente e efeito de bystander demonstrável.

Farmacocinética

O trastuzumab deruxtecano (ADC) e a sua carga libertada (DXd) têm perfis de PK distintos:

ADC (trastuzumab deruxtecano):

• Cmáx: aproximadamente 122 µg/mL (CV 20 %) na dose de 5,4 mg/kg.
• AUC: aproximadamente 735 µg·dia/mL (CV 31 %) em estado estacionário.
• Volume de distribuição (compartimento central): cerca de 2,77 L — distribuição limitada, compatível com um anticorpo de grande massa molecular.
• Metabolismo: a porção anticorpo é catabolizada por degradação proteolítica; a clivagem do conetor nos lisossomas tumorais é mediada pelas catepsinas B e L, libertando o DXd livre.
• Semivida: aproximadamente 5,8 dias.
• Depuração (clearance): aproximadamente 0,42 L/dia (estimativa por PK populacional).
• Excreção: o ADC íntegro não é excretado por via renal.

Carga livre (DXd):

• Ligação proteica: cerca de 97 % ligada às proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: predominantemente pela CYP3A4.
• Semivida: inferior à do ADC; depurado sob a forma de metabolitos.
• Depuração (clearance): aproximadamente 19,2 L/h.
• Excreção: predominantemente fecal — cerca de 67 % da radioatividade total relacionada com o fármaco foi recuperada nas fezes num estudo de balanço de massa.
• Transportadores: o DXd é substrato da ABCB1 (P-gp) e da BCRP (ABCG2); os inibidores do SLCO1B1/1B3 (OATP1B1/1B3) e da ABCC1 podem afetar a exposição sistémica ao DXd. Os transportadores MATE2 também estão implicados.

• Cancro da mama metastático HER2-positivo (DESTINY-Breast03): superior ao trastuzumab emtansina; sobrevivência sem progressão 28,8 vs. 6,8 meses (HR 0,28); taxa de resposta global 79,7 %.
• Cancro da mama metastático HER2-baixo (DESTINY-Breast04): primeiro ADC a mostrar benefício na doença HER2-baixa; SLP 10,1 vs. 5,4 meses; SG 23,9 vs. 17,5 meses.
• Cancro gástrico HER2-positivo (DESTINY-Gastric01): taxa de resposta 51 % vs. 14 % com quimioterapia; SG mediana 12,5 vs. 8,4 meses.

Cancro da mama:

• Cancro da mama HER2-positivo (IHQ 3+ ou IHQ 2+/ISH+) irressecável ou metastático após terapêutica anti-HER2 prévia.
• Cancro da mama metastático HER2-positivo em primeira linha, em associação com pertuzumab (aprovado em janeiro de 2025 nos EUA, com base nos dados do DESTINY-Breast09).
• Cancro da mama HER2-baixo (IHQ 1+ ou IHQ 2+/ISH-negativo) irressecável ou metastático após quimioterapia prévia no contexto metastático ou em recorrência durante ou nos 6 meses seguintes à quimioterapia adjuvante.
• Cancro da mama metastático HER2-ultralow (IHQ > 0 e < IHQ 1+) com recetores hormonais positivos, após terapêutica endócrina prévia.

Cancro gástrico:

• Adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica HER2-positivo, localmente avançado ou metastático, após regime prévio baseado em trastuzumab.

Cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC):

• CPNPC HER2-mutado (não HER2 amplificado), irressecável ou metastático, após terapêutica sistémica prévia.

Tumores sólidos HER2-positivos (independente do tecido):

• Tumores sólidos HER2-positivos (IHQ 3+) irressecáveis ou metastáticos, com progressão sob tratamento padrão prévio e sem opções alternativas satisfatórias (aprovação acelerada da FDA).

• Hipersensibilidade grave ao trastuzumab deruxtecano ou a qualquer um dos excipientes.
• Gravidez (causa lesão fetal).

Mais frequentes: náuseas, vómitos, fadiga, alopecia, obstipação, diminuição do apetite, diarreia, anemia, neutropenia, trombocitopenia.

Eventos adversos graves:

• Doença pulmonar intersticial (DPI) / pneumonite: o risco mais grave (incidência 9–15 %; ~ 3 % fatal em algumas séries). Os sintomas incluem tosse nova ou em agravamento, dispneia e febre; exige avaliação e abordagem urgentes. Suspender definitivamente em caso de qualquer grau de DPI (sem reintrodução).
• Mielossupressão: pode ocorrer neutropenia, anemia e trombocitopenia graves.
• Disfunção do ventrículo esquerdo: menos frequente do que com o trastuzumab isolado.
• Toxicidade embriofetal.
• Reações relacionadas com a perfusão: habitualmente ligeiras a moderadas.
• Neuropatia periférica: habitualmente ligeira.

• Inibidores potentes da CYP3A4: podem aumentar a exposição à carga livre DXd; utilizar com precaução.
• Indutores potentes da CYP3A4: podem diminuir a exposição ao DXd.
• Inibidores da P-gp (ABCB1): podem aumentar os níveis intracelulares de DXd em tecidos normais.
• Inibidores do OATP1B1/1B3 (por exemplo, estatinas em doses elevadas): possível aumento da exposição sistémica ao DXd por inibição dos transportadores.
• Inibidores da UGT1A1: podem aumentar a exposição ao deruxtecano — utilizar com precaução.
• Vacinas vivas: evitar durante o tratamento.

Dose padrão

5,4 mg/kg em perfusão intravenosa de 3 em 3 semanas. Manter até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Esquema de perfusão

• Primeira perfusão: ao longo de 90 minutos.
• Perfusões seguintes: ao longo de 30 minutos, se a primeira tiver sido bem tolerada.
• Não administrar em bólus IV.

Modificações posológicas

• DPI/pneumonite (qualquer grau): suspender definitivamente.
• Neutropenia: suspender até recuperação; ponderar G-CSF.
• Trombocitopenia: suspender até recuperação.

Não se utilizam reduções de dose; o tratamento é suspendido ou descontinuado.

Pré-medicação

Recomenda-se profilaxia antiemética (moderadamente emetogénico). A pré-medicação para reações relacionadas com a perfusão não é, regra geral, exigida.

Monitorização de DPI / pneumonite (essencial)

• Recomenda-se TC do tórax basal.
• Monitorizar sintomas pulmonares antes de cada dose.
• Educar os doentes para os sintomas (tosse nova, dispneia, febre).
• Investigar urgentemente, com imagiologia, quaisquer sintomas pulmonares novos.
• Suspender definitivamente em qualquer grau de DPI; sem reintrodução após DPI.

Monitorização cardíaca

Avaliação basal da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e, posteriormente, da FEVE de 3 em 3 meses. Suspender em caso de ICC sintomática ou FEVE < 45 %.

Gravidez

Verificar o estado de gravidez antes do início. É necessária contraceção eficaz durante o tratamento e durante 7 meses após a última dose. Interromper o aleitamento durante o tratamento.

Manuseamento

A substância ativa é citotóxica — os profissionais de saúde devem usar equipamento de proteção, segundo os protocolos institucionais de manuseamento de citotóxicos.

Conservar os frascos fechados a 2-8 °C, na embalagem original. Não congelar nem agitar. Proteger da luz.

Após reconstituição, utilizar imediatamente. Se necessário, a solução reconstituída pode ser conservada a 2-8 °C durante até 24 horas.

36 meses, quando devidamente conservado. Não utilizar após o prazo de validade.

Sujeito a receita médica. Utilização exclusivamente hospitalar e em consultas de oncologia. Deve ser administrado por profissionais de saúde qualificados, em locais equipados para a abordagem de reações adversas graves, incluindo DPI/pneumonite.