Trastuzumab Deruxtecan

Trastuzumab Deruxtecan ist ein HER2-zielgerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) der nächsten Generation. Es kombiniert die Zielgenauigkeit von Trastuzumab mit einem potenten zytotoxischen Topoisomerase-I-Inhibitor (Deruxtecan, DXd), die über einen spaltbaren Tetrapeptid-Linker verbunden sind.

Wirkmechanismus

Das ADC besteht aus drei Komponenten:

1. Trastuzumab-Antikörper — bindet HER2-exprimierende Tumorzellen.
2. Spaltbarer Linker — im Blut stabil, wird intrazellulär in den Zielzellen gespalten.
3. Deruxtecan (DXd) — ein potenter Topoisomerase-I-Inhibitor.

Nach Bindung an HER2 an der Zelloberfläche wird das Konjugat über rezeptorvermittelte Endozytose internalisiert; in den Lysosomen wird der Linker gespalten und Deruxtecan intrazellulär freigesetzt. Deruxtecan hemmt die Topoisomerase I, verursacht DNA-Schäden und induziert Apoptose. Ein „Bystander-Effekt” ermöglicht es der freigesetzten Wirkstofflast, in benachbarte Tumorzellen zu diffundieren und auch bei HER2-low-Tumoren Wirkung zu entfalten.

Gegenüber früheren HER2-ADCs weist Trastuzumab Deruxtecan ein höheres Drug-Antibody-Ratio (8 : 1), eine potentere Wirkstofflast und einen nachweisbaren Bystander-Effekt auf.

Pharmakokinetik

Das ADC (Trastuzumab Deruxtecan) und der freigesetzte Wirkstoff (DXd) haben jeweils eigene PK-Profile:

ADC (Trastuzumab Deruxtecan):

• Cmax: ca. 122 µg/ml (20 % VK) bei 5,4 mg/kg.
• AUC: ca. 735 µg·Tag/ml (31 % VK) im Steady State.
• Verteilungsvolumen (zentrales Kompartiment): ca. 2,77 l — eingeschränkte Verteilung, typisch für einen großmolekularen Antikörper.
• Metabolismus: der Antikörperanteil wird über proteolytischen Abbau katabolisiert; die Linker-Spaltung in den Tumorlysosomen erfolgt durch die Cathepsine B und L und setzt freies DXd frei.
• Halbwertszeit: ca. 5,8 Tage.
• Clearance: ca. 0,42 l/Tag (Populations-PK-Schätzung).
• Ausscheidung: keine renale Ausscheidung als intaktes ADC.

Freier Wirkstoff (DXd):

• Plasmaproteinbindung: ca. 97 %.
• Metabolismus: primär CYP3A4.
• Halbwertszeit: kürzer als das ADC; Elimination als Metaboliten.
• Clearance: ca. 19,2 l/h.
• Ausscheidung: vorwiegend fäkal — in einer Massebilanzstudie wurden ca. 67 % der gesamten arzneimittelbezogenen Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden.
• Transporter: DXd ist Substrat von ABCB1 (P-gp) und BCRP (ABCG2); Inhibitoren von SLCO1B1/1B3 (OATP1B1/1B3) und ABCC1 können die systemische DXd-Exposition beeinflussen. Auch MATE2-Transporter sind involviert.

• HER2-positives metastasiertes Mammakarzinom (DESTINY-Breast03): überlegen gegenüber Trastuzumab Emtansin; progressionsfreies Überleben 28,8 vs. 6,8 Monate (HR 0,28); Gesamtansprechrate 79,7 %.
• HER2-low metastasiertes Mammakarzinom (DESTINY-Breast04): erstes ADC mit Nutzen bei HER2-low-Erkrankung; PFS 10,1 vs. 5,4 Monate; OS 23,9 vs. 17,5 Monate.
• HER2-positives Magenkarzinom (DESTINY-Gastric01): Ansprechrate 51 % vs. 14 % unter Chemotherapie; medianes OS 12,5 vs. 8,4 Monate.

Mammakarzinom:

• HER2-positives (IHC 3+ oder IHC 2+/ISH+) nicht resezierbares oder metastasiertes Mammakarzinom nach vorangegangener HER2-gerichteter Therapie.
• Erstlinientherapie des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms in Kombination mit Pertuzumab (Zulassung in den USA im Januar 2025 basierend auf DESTINY-Breast09).
• HER2-low (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-negativ) nicht resezierbares oder metastasiertes Mammakarzinom nach vorangegangener Chemotherapie im metastasierten Setting bzw. Rezidiv während oder innerhalb von 6 Monaten nach adjuvanter Chemotherapie.
• HER2-ultralow (IHC > 0 und < IHC 1+) hormonrezeptorpositives metastasiertes Mammakarzinom nach vorangegangener endokriner Therapie.

Magenkarzinom:

• HER2-positives lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs nach vorangegangenem trastuzumabhaltigem Schema.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC):

• HER2-mutiertes (nicht HER2-amplifiziertes) nicht resezierbares oder metastasiertes NSCLC nach vorangegangener systemischer Therapie.

HER2-positive solide Tumoren (gewebeunabhängig):

• Nicht resezierbare oder metastasierte HER2-positive (IHC 3+) solide Tumoren mit Progression unter Standardtherapie und ohne zufriedenstellende Alternativen (FDA-Beschleunigte Zulassung).

• Schwere Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab Deruxtecan oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwangerschaft (fetale Schäden).

Am häufigsten: Übelkeit, Erbrechen, Fatigue, Alopezie, Obstipation, verminderter Appetit, Diarrhö, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Schwerwiegende Ereignisse:

• Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) / Pneumonitis: das wichtigste Risiko (9–15 % Inzidenz; in einigen Serien ~3 % tödlich). Symptome sind neu auftretender oder sich verschlechternder Husten, Dyspnoe und Fieber; erfordert dringende Abklärung und Behandlung. Bei jeglicher ILD-Ausprägung dauerhaft absetzen (keine Rechallenge).
• Myelosuppression: schwere Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie möglich.
• Linksventrikuläre Dysfunktion: seltener als unter Trastuzumab allein.
• Embryo-fetale Toxizität.
• Infusionsreaktionen: in der Regel leicht bis mittelschwer.
• Periphere Neuropathie: meist leicht.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren: können die Exposition der freien DXd-Last erhöhen; Vorsicht.
• Starke CYP3A4-Induktoren: können die DXd-Exposition senken.
• P-gp- (ABCB1-)Inhibitoren: können die intrazellulären DXd-Spiegel im Normalgewebe erhöhen.
• OATP1B1/1B3-Inhibitoren (z. B. hochdosierte Statine): potenziell erhöhte systemische DXd-Exposition durch Transporterhemmung.
• UGT1A1-Inhibitoren: können die Deruxtecan-Exposition erhöhen — Vorsicht.
• Lebendimpfstoffe: während der Therapie vermeiden.

Standarddosis

5,4 mg/kg als intravenöse Infusion alle 3 Wochen. Fortsetzung bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.

Infusionsplan

• Erste Infusion: über 90 Minuten.
• Folgeinfusionen: über 30 Minuten, sofern die erste Infusion gut vertragen wurde.
• Nicht als i. v. Push oder Bolus verabreichen.

Dosismodifikationen

• ILD/Pneumonitis (jeder Grad): dauerhaft absetzen.
• Neutropenie: bis zur Erholung pausieren; ggf. G-CSF erwägen.
• Thrombozytopenie: bis zur Erholung pausieren.

Dosisreduktionen werden nicht eingesetzt; die Behandlung wird pausiert oder beendet.

Prämedikation

Antiemetische Prophylaxe empfohlen (moderat emetogen). Prämedikation gegen Infusionsreaktionen ist routinemäßig nicht erforderlich.

ILD-/Pneumonitis-Überwachung (kritisch)

• Ausgangs-CT des Thorax empfohlen.
• Vor jeder Dosis auf pulmonale Symptome achten.
• Patientinnen und Patienten über Symptome aufklären (neu auftretender Husten, Dyspnoe, Fieber).
• Jede neue pulmonale Symptomatik dringend mit Bildgebung abklären.
• Bei jeglicher ILD-Ausprägung dauerhaft absetzen; nach ILD keine Rechallenge.

Kardiale Überwachung

Ausgangs-LVEF-Bestimmung, anschließend LVEF alle 3 Monate. Bei symptomatischer Herzinsuffizienz oder LVEF < 45 % pausieren.

Schwangerschaft

Schwangerschaftsstatus vor Therapiebeginn bestätigen. Während der Behandlung und für 7 Monate nach der letzten Dosis ist eine zuverlässige Empfängnisverhütung erforderlich. Stillen während der Behandlung beenden.

Handhabung

Der Wirkstoff ist zytotoxisch — medizinisches Personal hat institutionelle Schutzmaßnahmen einzuhalten.

Ungeöffnete Durchstechflaschen bei 2–8 °C in der Originalverpackung lagern. Nicht einfrieren oder schütteln. Vor Licht schützen.

Nach Rekonstitution sofort verwenden. Falls erforderlich, kann die rekonstituierte Lösung bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C aufbewahrt werden.

36 Monate bei sachgerechter Lagerung. Nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig. Anwendung ausschließlich in Krankenhaus und onkologischer Praxis. Verabreichung durch qualifiziertes medizinisches Fachpersonal in einer Einrichtung, die zur Beherrschung schwerer Nebenwirkungen — einschließlich ILD/Pneumonitis — ausgestattet ist.