Trastuzumab Deruxtecan

Trastuzumab deruxtecan è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) mirato a HER2 che rappresenta una terapia di nuova generazione diretta contro HER2. Combina la specificità di targeting del trastuzumab con un payload citotossico potente inibitore della topoisomerasi I (deruxtecan, DXd) connesso da un linker tetrapeptidico scindibile.

Meccanismo d’azione

L’ADC ha tre componenti:

1. Anticorpo trastuzumab — si lega alle cellule tumorali che esprimono HER2.
2. Linker scindibile — stabile in circolazione, scisso all’interno delle cellule bersaglio.
3. Deruxtecan (DXd) — un potente inibitore della topoisomerasi I.

Dopo il legame a HER2 sulla superficie cellulare, il coniugato è internalizzato per endocitosi mediata dal recettore e il linker è scisso nei lisosomi, rilasciando deruxtecan all’interno della cellula. Deruxtecan inibisce la topoisomerasi I, causa danno al DNA e induce apoptosi. Un “effetto bystander” consente al payload rilasciato di diffondere nelle cellule tumorali adiacenti, fornendo attività anche nei tumori HER2-low.

Rispetto agli ADC HER2 precedenti, trastuzumab deruxtecan ha un rapporto farmaco/anticorpo più elevato (8:1), un payload più potente e una dimostrata uccisione bystander.

Farmacocinetica

Trastuzumab deruxtecan (ADC) e il suo payload rilasciato (DXd) hanno profili PK distinti:

ADC (trastuzumab deruxtecan):

• Cmax: circa 122 µg/mL (CV 20%) alla dose di 5,4 mg/kg.
• AUC: circa 735 µg·giorno/mL (CV 31%) allo stato stazionario.
• Volume di distribuzione (compartimento centrale): circa 2,77 L — distribuzione ristretta, coerente con un anticorpo a grande molecola.
• Metabolismo: la porzione anticorpale è catabolizzata tramite degradazione proteolitica; la scissione del linker nei lisosomi tumorali è mediata da catepsine B e L, rilasciando payload DXd libero.
• Emivita: circa 5,8 giorni.
• Clearance: circa 0,42 L/giorno (stima PK di popolazione).
• Escrezione: non escreto per via renale come ADC intatto.

Payload libero (DXd):

• Legame proteico: circa 97% legato alle proteine plasmatiche.
• Metabolismo: principalmente CYP3A4.
• Emivita: più breve dell’ADC; eliminato come metaboliti.
• Clearance: circa 19,2 L/h.
• Escrezione: principalmente fecale — circa 67% della radioattività totale farmaco-correlata recuperata nelle feci in uno studio di bilancio di massa.
• Trasportatori: il DXd è substrato di ABCB1 (P-gp) e BCRP (ABCG2); gli inibitori di SLCO1B1/1B3 (OATP1B1/1B3) e ABCC1 possono influenzare l’esposizione sistemica al DXd. Anche i trasportatori MATE2 sono implicati.

• Carcinoma mammario metastatico HER2-positivo (DESTINY-Breast03): superiore a trastuzumab emtansine; sopravvivenza libera da progressione 28,8 vs 6,8 mesi (HR 0,28); tasso di risposta complessivo 79,7%.
• Carcinoma mammario metastatico HER2-low (DESTINY-Breast04): primo ADC a mostrare beneficio nella malattia HER2-low; PFS 10,1 vs 5,4 mesi; OS 23,9 vs 17,5 mesi.
• Carcinoma gastrico HER2-positivo (DESTINY-Gastric01): tasso di risposta 51% vs 14% con chemioterapia; OS mediana 12,5 vs 8,4 mesi.

Carcinoma mammario:

• Carcinoma mammario HER2-positivo (IHC 3+ o IHC 2+/ISH+) non resecabile o metastatico dopo precedente terapia diretta contro HER2.
• Carcinoma mammario metastatico HER2-positivo in prima linea in associazione con pertuzumab (approvato a gennaio 2025 negli USA sulla base dei dati DESTINY-Breast09).
• Carcinoma mammario HER2-low (IHC 1+ o IHC 2+/ISH-negativo) non resecabile o metastatico dopo precedente chemioterapia in ambito metastatico, o recidiva durante/entro 6 mesi dalla chemioterapia adiuvante.
• Carcinoma mammario metastatico HER2-ultralow (IHC >0 e <IHC 1+) recettori ormonali-positivo dopo precedente terapia endocrina.

Carcinoma gastrico:

• Adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea HER2-positivo localmente avanzato o metastatico dopo precedente regime a base di trastuzumab.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC):

• NSCLC non resecabile o metastatico con mutazione di HER2 (non amplificazione HER2) che ha ricevuto precedente terapia sistemica.

Tumori solidi HER2-positivi (tissue-agnostic):

• Tumori solidi HER2-positivi (IHC 3+) non resecabili o metastatici progrediti dopo precedente trattamento standard e senza opzioni alternative soddisfacenti (approvazione accelerata FDA).

• Grave ipersensibilità a trastuzumab deruxtecan o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza (causa danno fetale).

Più comuni: nausea, vomito, affaticamento, alopecia, stipsi, riduzione dell’appetito, diarrea, anemia, neutropenia, trombocitopenia.

Eventi avversi gravi:

• Malattia polmonare interstiziale (ILD) / polmonite: il rischio più grave (incidenza 9–15%; ~3% fatale in alcune serie). I sintomi includono tosse nuova o in peggioramento, dispnea e febbre; richiede valutazione e gestione urgenti. Sospendere definitivamente per qualsiasi grado di ILD (nessun rechallenge).
• Mielosoppressione: possono verificarsi neutropenia, anemia e trombocitopenia gravi.
• Disfunzione ventricolare sinistra: meno comune rispetto al solo trastuzumab.
• Tossicità embrio-fetale.
• Reazioni infusionali: di solito lievi-moderate.
• Neuropatia periferica: di solito lieve.

• Forti inibitori del CYP3A4: possono aumentare l’esposizione al DXd libero; usare con cautela.
• Forti induttori del CYP3A4: possono ridurre l’esposizione al DXd.
• Inibitori della P-gp (ABCB1): possono aumentare i livelli intracellulari di DXd nei tessuti normali.
• Inibitori di OATP1B1/1B3 (es. statine ad alte dosi): potenziale aumento dell’esposizione sistemica al DXd tramite inibizione dei trasportatori.
• Inibitori dell’UGT1A1: possono aumentare l’esposizione a deruxtecan — usare con cautela.
• Vaccini vivi: evitare durante il trattamento.

Dose standard

5,4 mg/kg per infusione endovenosa ogni 3 settimane. Continuare fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

Schema infusionale

• Prima infusione: in 90 minuti.
• Infusioni successive: in 30 minuti se la prima infusione è stata ben tollerata.
• Non somministrare come push EV o bolo.

Modifiche di dose

• ILD/polmonite (qualsiasi grado): interrompere definitivamente.
• Neutropenia: sospendere fino al recupero; considerare G-CSF.
• Trombocitopenia: sospendere fino al recupero.

Non si utilizzano riduzioni di dose; il trattamento è sospeso o interrotto.

Premedicazione

È raccomandata profilassi antiemetica (moderatamente emetogeno). La premedicazione per reazioni infusionali non è richiesta di routine.

Monitoraggio ILD / polmonite (critico)

• Raccomandata TC del torace al basale.
• Monitorare sintomi polmonari prima di ogni dose.
• Educare i pazienti sui sintomi (nuova tosse, dispnea, febbre).
• Indagare urgentemente qualsiasi nuovo sintomo polmonare con imaging.
• Interrompere definitivamente per qualsiasi grado di ILD; nessun rechallenge dopo ILD.

Monitoraggio cardiaco

Valutazione basale della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), poi LVEF ogni 3 mesi. Sospendere per scompenso cardiaco sintomatico o LVEF <45%.

Gravidanza

Verificare lo stato di gravidanza prima di iniziare. È richiesta una contraccezione efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo l’ultima dose. Interrompere l’allattamento durante il trattamento.

Manipolazione

Il principio attivo è citotossico — il personale sanitario deve utilizzare dispositivi di protezione secondo i protocolli istituzionali di manipolazione della chemioterapia.

Conservare i flaconcini non aperti a 2–8 °C nell’astuccio originale. Non congelare né agitare. Proteggere dalla luce.

Dopo ricostituzione, utilizzare immediatamente. Se necessario, la soluzione ricostituita può essere conservata a 2–8 °C per un massimo di 24 ore.

36 mesi se conservato correttamente. Non utilizzare dopo la data di scadenza.

Richiesta prescrizione medica. Per uso esclusivamente ospedaliero e in ambulatorio oncologico. Deve essere somministrato da professionisti sanitari qualificati in contesti attrezzati per gestire reazioni avverse gravi, inclusa ILD/polmonite.