Trastuzumab-deruxtecan

Trastuzumab-deruxtecan is een HER2-gericht antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) dat de volgende generatie HER2-gerichte therapie vertegenwoordigt. Het combineert de doelgerichtheid van trastuzumab met een potente cytotoxische payload (deruxtecan, DXd) als topo-isomerase I-remmer, verbonden via een splitsbare tetrapeptide-linker.

Werkingsmechanisme

Het ADC heeft drie componenten:

1. Trastuzumab-antilichaam — bindt aan HER2-expriminerende kankercellen.
2. Splitsbare linker — stabiel in de circulatie, gesplitst binnen de doelcellen.
3. Deruxtecan (DXd) — een potente topo-isomerase I-remmer.

Na binding aan HER2 op het celoppervlak wordt het conjugaat geïnternaliseerd via receptor-gemedieerde endocytose en wordt de linker in de lysosomen gesplitst, waarbij deruxtecan in de cel vrijkomt. Deruxtecan remt topo-isomerase I, veroorzaakt DNA-schade en induceert apoptose. Een “bystander-effect” zorgt ervoor dat de vrijgekomen payload kan diffunderen naar naburige tumorcellen, waardoor werkzaamheid ontstaat ook bij HER2-lage tumoren.

Ten opzichte van eerdere HER2-ADC’s heeft trastuzumab-deruxtecan een hogere geneesmiddel-tot-antilichaam-verhouding (8:1), een potentere payload en aantoonbare bystander-werking.

Farmacokinetiek

Trastuzumab-deruxtecan (ADC) en de vrijgekomen payload (DXd) hebben verschillende PK-profielen:

ADC (trastuzumab-deruxtecan):

• Cmax: ongeveer 122 µg/mL (20% CV) bij de dosis van 5,4 mg/kg.
• AUC: ongeveer 735 µg·dag/mL (31% CV) in steady state.
• Verdelingsvolume (centraal compartiment): ongeveer 2,77 L — beperkte distributie, consistent met een groot antilichaammolecuul.
• Metabolisme: het antilichaamdeel wordt afgebroken via proteolytische degradatie; de linkerspliting in de tumorlysosomen wordt gemedieerd door cathepsines B en L, waarbij vrij DXd-payload vrijkomt.
• Halfwaardetijd: ongeveer 5,8 dagen.
• Klaring: ongeveer 0,42 L/dag (populatie-PK-schatting).
• Uitscheiding: niet renaal uitgescheiden als intact ADC.

Vrij payload (DXd):

• Eiwitbinding: ongeveer 97% gebonden aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme: voornamelijk CYP3A4.
• Halfwaardetijd: korter dan ADC; geklaard als metabolieten.
• Klaring: ongeveer 19,2 L/u.
• Uitscheiding: voornamelijk via de feces — ongeveer 67% van de totale geneesmiddelgerelateerde radioactiviteit teruggevonden in de feces in een massabalansonderzoek.
• Transporters: DXd is een substraat van ABCB1 (P-gp) en BCRP (ABCG2); remmers van SLCO1B1/1B3 (OATP1B1/1B3) en ABCC1 kunnen de systemische DXd-blootstelling beïnvloeden. Ook MATE2-transporters zijn betrokken.

• HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker (DESTINY-Breast03): superieur aan trastuzumab-emtansine; progressievrije overleving 28,8 versus 6,8 maanden (HR 0,28); algeheel responspercentage 79,7%.
• HER2-lage gemetastaseerde borstkanker (DESTINY-Breast04): het eerste ADC dat voordeel toont bij HER2-lage ziekte; PFS 10,1 versus 5,4 maanden; OS 23,9 versus 17,5 maanden.
• HER2-positief maagcarcinoom (DESTINY-Gastric01): responspercentage 51% versus 14% met chemotherapie; mediane OS 12,5 versus 8,4 maanden.

Borstkanker:

• HER2-positieve (IHC 3+ of IHC 2+/ISH+) niet-resectabele of gemetastaseerde borstkanker na eerdere HER2-gerichte therapie.
• Eerstelijns HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker in combinatie met pertuzumab (in januari 2025 in de VS goedgekeurd op basis van DESTINY-Breast09-gegevens).
• HER2-lage (IHC 1+ of IHC 2+/ISH-negatief) niet-resectabele of gemetastaseerde borstkanker na eerdere chemotherapie in de gemetastaseerde setting, of recidief tijdens/binnen 6 maanden na adjuvante chemotherapie.
• HER2-ultralage (IHC >0 en <IHC 1+) hormoonreceptor-positieve gemetastaseerde borstkanker na eerdere endocriene therapie.

Maagcarcinoom:

• HER2-positief lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van maag of gastro-oesofageale overgang na een eerder trastuzumab-gebaseerd regime.

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC):

• HER2-gemuteerd (niet HER2-geamplificeerd) niet-resectabel of gemetastaseerd NSCLC dat eerdere systemische therapie heeft ontvangen.

HER2-positieve solide tumoren (weefsel-agnostisch):

• Niet-resectabele of gemetastaseerde HER2-positieve (IHC 3+) solide tumoren die zijn geprogresseerd onder eerdere standaardbehandeling en waarvoor geen bevredigend alternatief beschikbaar is (versnelde FDA-goedkeuring).

• Ernstige overgevoeligheid voor trastuzumab-deruxtecan of voor een van de hulpstoffen.
• Zwangerschap (veroorzaakt foetale schade).

Meest voorkomend: misselijkheid, braken, vermoeidheid, alopecia, constipatie, verminderde eetlust, diarree, anemie, neutropenie, trombocytopenie.

Ernstige bijwerkingen:

• Interstitiële longziekte (ILD) / pneumonitis: het meest ernstige risico (9–15% incidentie; in sommige reeksen ~3% fataal). Symptomen zijn onder meer nieuw of verergerend hoesten, dyspneu en koorts; vereist urgent onderzoek en behandeling. Permanent staken bij elke graad van ILD (geen rechallenge).
• Myelosuppressie: ernstige neutropenie, anemie en trombocytopenie kunnen optreden.
• Linkerventrikeldisfunctie: minder vaak dan bij trastuzumab alleen.
• Embryo-foetale toxiciteit.
• Infusiereacties: meestal licht tot matig.
• Perifere neuropathie: meestal licht.

• Sterke CYP3A4-remmers: kunnen de blootstelling aan vrije DXd-payload verhogen; voorzichtigheid geboden.
• Sterke CYP3A4-inductoren: kunnen de DXd-blootstelling verlagen.
• P-gp- (ABCB1) remmers: kunnen de intracellulaire DXd-spiegels in normale weefsels verhogen.
• OATP1B1/1B3-remmers (bijv. statines in hoge doseringen): potentieel verhoogde systemische DXd-blootstelling via remming van transporters.
• UGT1A1-remmers: kunnen de deruxtecan-blootstelling verhogen — voorzichtigheid geboden.
• Levende vaccins: vermijden tijdens de behandeling.

Standaarddosis

5,4 mg/kg via intraveneuze infusie om de 3 weken. Voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Infusieschema

• Eerste infusie: gedurende 90 minuten.
• Volgende infusies: gedurende 30 minuten indien de eerste infusie goed werd verdragen.
• Niet toedienen als IV-push of -bolus.

Dosisaanpassingen

• ILD/pneumonitis (elke graad): permanent staken.
• Neutropenie: onderbreken tot herstel; overweeg G-CSF.
• Trombocytopenie: onderbreken tot herstel.

Dosisverlagingen worden niet gebruikt; behandeling wordt onderbroken of gestaakt.

Premedicatie

Profylactische anti-emetica worden aanbevolen (matig emetogeen). Premedicatie voor infusiereacties is niet routinematig vereist.

Controle op ILD / pneumonitis (cruciaal)

• Een CT-scan van de thorax bij baseline wordt aanbevolen.
• Controleer op pulmonale symptomen vóór elke dosis.
• Geef patiënten voorlichting over symptomen (nieuwe hoest, dyspneu, koorts).
• Onderzoek elk nieuw pulmonaal symptoom met spoed met beeldvorming.
• Permanent staken bij elke graad van ILD; geen rechallenge na ILD.

Cardiale monitoring

Beoordeling van de linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) bij baseline, daarna LVEF om de 3 maanden. Onderbreken bij symptomatisch CHF of LVEF <45%.

Zwangerschap

Controleer de zwangerschapsstatus vóór de start. Effectieve anticonceptie is vereist tijdens de behandeling en gedurende 7 maanden na de laatste dosis. Staak de borstvoeding tijdens de behandeling.

Hantering

De werkzame stof is cytotoxisch — zorgverleners dienen persoonlijke beschermingsmiddelen te gebruiken volgens de institutionele protocollen voor het hanteren van chemotherapie.

Bewaren in ongeopende flacons bij 2–8 °C in de oorspronkelijke verpakking. Niet invriezen of schudden. Tegen licht beschermen.

Na reconstitutie direct gebruiken. Indien nodig kan de gereconstitueerde oplossing tot 24 uur bij 2–8 °C worden bewaard.

36 maanden bij correcte bewaring. Niet gebruiken na de vervaldatum.

Recept vereist. Uitsluitend voor gebruik in het ziekenhuis en de oncologische kliniek. Toediening moet plaatsvinden door gekwalificeerde zorgverleners in een setting die in staat is om ernstige bijwerkingen, waaronder ILD/pneumonitis, te behandelen.