Trastuzumab Deruxtecan

El trastuzumab deruxtecan es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) dirigido a HER2 que representa una terapia anti-HER2 de nueva generación. Combina la especificidad de unión del trastuzumab con una potente carga útil citotóxica inhibidora de la topoisomerasa I (deruxtecán, DXd) conectada mediante un enlazador tetrapeptídico escindible.

Mecanismo de acción

El ADC consta de tres componentes:

1. Anticuerpo trastuzumab — se une a las células cancerosas que expresan HER2.
2. Enlazador escindible — estable en la circulación, se escinde en el interior de las células diana.
3. Deruxtecán (DXd) — un potente inhibidor de la topoisomerasa I.

Tras unirse a HER2 en la superficie celular, el conjugado es internalizado por endocitosis mediada por receptor y el enlazador se escinde en los lisosomas, liberando deruxtecán en el interior de la célula. El deruxtecán inhibe la topoisomerasa I, provoca daño al ADN e induce apoptosis. Un «efecto bystander» permite que la carga útil liberada difunda hacia las células tumorales vecinas, proporcionando actividad incluso en tumores HER2-bajos.

En comparación con los ADC anti-HER2 anteriores, el trastuzumab deruxtecan presenta una mayor relación fármaco-anticuerpo (8:1), una carga útil más potente y un efecto bystander demostrable.

Farmacocinética

El trastuzumab deruxtecan (ADC) y su carga útil liberada (DXd) presentan perfiles farmacocinéticos diferentes:

ADC (trastuzumab deruxtecan):

• Cmax: aproximadamente 122 µg/mL (CV 20 %) a la dosis de 5,4 mg/kg.
• AUC: aproximadamente 735 µg·día/mL (CV 31 %) en estado estacionario.
• Volumen de distribución (compartimento central): aproximadamente 2,77 L — distribución restringida, coherente con un anticuerpo de gran tamaño.
• Metabolismo: la porción anticuerpo se cataboliza por degradación proteolítica; la escisión del enlazador en los lisosomas tumorales está mediada por las catepsinas B y L, liberando el DXd libre.
• Semivida: aproximadamente 5,8 días.
• Aclaramiento: aproximadamente 0,42 L/día (estimación por farmacocinética poblacional).
• Excreción: no se excreta por vía renal como ADC íntegro.

Carga útil libre (DXd):

• Unión a proteínas: aproximadamente 97 % unida a proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: principalmente por CYP3A4.
• Semivida: más corta que la del ADC; se elimina como metabolitos.
• Aclaramiento: aproximadamente 19,2 L/h.
• Excreción: principalmente fecal — aproximadamente el 67 % de la radiactividad total relacionada con el fármaco se recuperó en heces en un estudio de balance de masas.
• Transportadores: el DXd es sustrato de ABCB1 (P-gp) y BCRP (ABCG2); los inhibidores de SLCO1B1/1B3 (OATP1B1/1B3) y ABCC1 pueden afectar a la exposición sistémica al DXd. También se han implicado los transportadores MATE2.

• Cáncer de mama metastásico HER2-positivo (DESTINY-Breast03): superior a trastuzumab emtansina; supervivencia libre de progresión 28,8 frente a 6,8 meses (HR 0,28); tasa de respuesta global 79,7 %.
• Cáncer de mama metastásico HER2-bajo (DESTINY-Breast04): primer ADC en mostrar beneficio en la enfermedad HER2-baja; SLP 10,1 frente a 5,4 meses; SG 23,9 frente a 17,5 meses.
• Cáncer gástrico HER2-positivo (DESTINY-Gastric01): tasa de respuesta 51 % frente al 14 % con quimioterapia; mediana de SG 12,5 frente a 8,4 meses.

Cáncer de mama:

• Cáncer de mama HER2-positivo (IHQ 3+ o IHQ 2+/ISH+) irresecable o metastásico tras tratamiento previo anti-HER2.
• Cáncer de mama metastásico HER2-positivo de primera línea en combinación con pertuzumab (aprobado en enero de 2025 en EE. UU. en base a los datos de DESTINY-Breast09).
• Cáncer de mama HER2-bajo (IHQ 1+ o IHQ 2+/ISH negativo) irresecable o metastásico tras quimioterapia previa en contexto metastásico, o recidiva durante la quimioterapia adyuvante o en los 6 meses siguientes a la misma.
• Cáncer de mama metastásico HER2-ultrabajo (IHQ > 0 y < IHQ 1+) con receptores hormonales positivos tras tratamiento endocrino previo.

Cáncer gástrico:

• Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica HER2-positivo, localmente avanzado o metastásico, tras un régimen previo basado en trastuzumab.

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM):

• CPNM HER2-mutado (no HER2 amplificado) irresecable o metastásico que ha recibido tratamiento sistémico previo.

Tumores sólidos HER2-positivos (independiente del tipo de tejido):

• Tumores sólidos HER2-positivos (IHQ 3+) irresecables o metastásicos que han progresado tras el tratamiento estándar previo y sin alternativas satisfactorias (aprobación acelerada de la FDA).

• Hipersensibilidad grave al trastuzumab deruxtecan o a cualquiera de los excipientes.
• Embarazo (provoca daño fetal).

Más frecuentes: náuseas, vómitos, fatiga, alopecia, estreñimiento, disminución del apetito, diarrea, anemia, neutropenia, trombocitopenia.

Eventos adversos graves:

• Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) / neumonitis: el riesgo más grave (incidencia del 9 al 15 %; ~ 3 % mortal en algunas series). Los síntomas incluyen tos nueva o empeorada, disnea y fiebre; requiere evaluación y manejo urgentes. Suspender de forma definitiva ante cualquier grado de EPI (no reintroducir).
• Mielosupresión: pueden producirse neutropenia, anemia y trombocitopenia graves.
• Disfunción ventricular izquierda: menos frecuente que con trastuzumab solo.
• Toxicidad embriofetal.
• Reacciones a la perfusión: habitualmente leves a moderadas.
• Neuropatía periférica: habitualmente leve.

• Inhibidores potentes del CYP3A4: pueden aumentar la exposición a la carga útil libre DXd; utilizar con precaución.
• Inductores potentes del CYP3A4: pueden disminuir la exposición al DXd.
• Inhibidores de la P-gp (ABCB1): pueden aumentar los niveles intracelulares de DXd en los tejidos normales.
• Inhibidores de OATP1B1/1B3 (p. ej., estatinas a dosis altas): posible aumento de la exposición sistémica al DXd por inhibición de transportadores.
• Inhibidores de la UGT1A1: pueden aumentar la exposición al deruxtecán — utilizar con precaución.
• Vacunas vivas: evitar durante el tratamiento.

Posología estándar

5,4 mg/kg en perfusión intravenosa cada 3 semanas. Continuar hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Pauta de perfusión

• Primera perfusión: durante 90 minutos.
• Perfusiones siguientes: durante 30 minutos si la primera fue bien tolerada.
• No administrar en bolo IV.

Modificaciones posológicas

• EPI/neumonitis (cualquier grado): suspender de forma definitiva.
• Neutropenia: suspender hasta la recuperación; considerar G-CSF.
• Trombocitopenia: suspender hasta la recuperación.

No se utilizan reducciones de dosis; el tratamiento se suspende o se interrumpe.

Premedicación

Se recomienda profilaxis antiemética (moderadamente emetógeno). No se requiere de forma habitual premedicación para las reacciones a la perfusión.

Monitorización de EPI / neumonitis (crítica)

• Se recomienda una TC torácica basal.
• Monitorizar los síntomas pulmonares antes de cada dosis.
• Educar al paciente sobre los síntomas (tos nueva, disnea, fiebre).
• Investigar urgentemente con imagen cualquier síntoma pulmonar nuevo.
• Suspender de forma definitiva ante cualquier grado de EPI; no reintroducir tras una EPI.

Monitorización cardíaca

Evaluación basal de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), después FEVI cada 3 meses. Suspender ante insuficiencia cardíaca sintomática o FEVI < 45 %.

Embarazo

Verificar el estado de embarazo antes de iniciar. Se requiere anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante los 7 meses siguientes a la última dosis. Interrumpir la lactancia durante el tratamiento.

Manipulación

La sustancia activa es citotóxica — el personal sanitario debe utilizar equipos de protección conforme a los protocolos institucionales de manipulación de quimioterapia.

Conservar los viales sin abrir entre 2 y 8 °C en el envase original. No congelar ni agitar. Proteger de la luz.

Tras la reconstitución, utilizar inmediatamente. Si fuera necesario, la solución reconstituida puede conservarse entre 2 y 8 °C hasta 24 horas.

36 meses cuando se conserva correctamente. No utilizar después de la fecha de caducidad.

Con receta médica. Uso exclusivo hospitalario y de clínica oncológica. Debe ser administrado por profesionales sanitarios cualificados en entornos preparados para manejar reacciones adversas graves, incluida la EPI/neumonitis.