Трастузумаб дерукстекан

Trastuzumab deruxtecan — HER2-таргетний кон’югат антитіло-препарат (ADC), що представляє HER2-спрямовану терапію наступного покоління. Він поєднує таргетну специфічність trastuzumab з потужним цитотоксичним корисним навантаженням — інгібітором топоізомерази I (deruxtecan, DXd) — з’єднаним через розщеплюваний тетрапептидний лінкер.

Механізм дії

ADC має три компоненти:

1. Антитіло trastuzumab — зв’язується з раковими клітинами, що експресують HER2.
2. Розщеплюваний лінкер — стабільний у кровотоці, розщеплюється всередині цільових клітин.
3. Deruxtecan (DXd) — потужний інгібітор топоізомерази I.

Після зв’язування з HER2 на клітинній поверхні кон’югат інтерналізується рецептор-опосередкованим ендоцитозом, а лінкер розщеплюється в лізосомах, вивільняючи deruxtecan усередині клітини. Deruxtecan інгібує топоізомеразу I, спричиняє пошкодження ДНК і індукує апоптоз. «Ефект свідка» дозволяє вивільненому навантаженню дифундувати в сусідні пухлинні клітини, забезпечуючи активність навіть при HER2-низьких пухлинах.

Порівняно з ранішими HER2 ADC, trastuzumab deruxtecan має вище співвідношення препарат-антитіло (8:1), потужніше навантаження та демонструє ефект «свідка».

Фармакокінетика

Trastuzumab deruxtecan (ADC) та його вивільнене навантаження (DXd) мають окремі PK-профілі:

ADC (trastuzumab deruxtecan):

• Cmax: приблизно 122 мкг/мл (20 % CV) при дозі 5,4 мг/кг.
• AUC: приблизно 735 мкг·день/мл (31 % CV) у рівноважному стані.
• Об’єм розподілу (центральний компартмент): приблизно 2,77 л — обмежений розподіл, узгоджується з великомолекулярним антитілом.
• Метаболізм: антитіло катаболізується протеолітичною деградацією; розщеплення лінкера в лізосомах пухлини опосередковане катепсинами B та L, що вивільняє вільне навантаження DXd.
• Період напіввиведення: приблизно 5,8 днів.
• Кліренс: приблизно 0,42 л/добу (популяційна PK-оцінка).
• Виведення: не виводиться нирками як інтактний ADC.

Вільне навантаження (DXd):

• Зв’язування з білками: приблизно 97 % з білками плазми.
• Метаболізм: переважно CYP3A4.
• Період напіввиведення: коротший за ADC; виводиться у вигляді метаболітів.
• Кліренс: приблизно 19,2 л/год.
• Виведення: переважно з калом — приблизно 67 % загальної радіоактивності, пов’язаної з препаратом, виявляється в калі в дослідженні мас-балансу.
• Транспортери: DXd — субстрат ABCB1 (P-gp) та BCRP (ABCG2); інгібітори SLCO1B1/1B3 (OATP1B1/1B3) та ABCC1 можуть впливати на системну експозицію DXd. Залучені також транспортери MATE2.

• HER2-позитивний метастатичний рак молочної залози (DESTINY-Breast03): переважає trastuzumab emtansine; виживаність без прогресування 28,8 проти 6,8 місяців (HR 0,28); загальна частота відповіді 79,7 %.
• HER2-низький метастатичний рак молочної залози (DESTINY-Breast04): перший ADC, що показав користь при HER2-низькій патології; PFS 10,1 проти 5,4 місяців; OS 23,9 проти 17,5 місяців.
• HER2-позитивний рак шлунка (DESTINY-Gastric01): частота відповіді 51 % проти 14 % з хіміотерапією; медіанна OS 12,5 проти 8,4 місяців.

Рак молочної залози:

• HER2-позитивний (IHC 3+ або IHC 2+/ISH+) нерезектабельний або метастатичний рак молочної залози після попередньої HER2-спрямованої терапії.
• Перша лінія HER2-позитивного метастатичного раку молочної залози в комбінації з pertuzumab (затверджено у січні 2025 у США за даними DESTINY-Breast09).
• HER2-низький (IHC 1+ або IHC 2+/ISH-негативний) нерезектабельний або метастатичний рак молочної залози після попередньої хіміотерапії при метастатичному захворюванні або рецидиву під час чи протягом 6 місяців після ад’ювантної хіміотерапії.
• HER2-ultralow (IHC > 0 та < IHC 1+) гормоночутливий метастатичний рак молочної залози після попередньої ендокринної терапії.

Рак шлунка:

• HER2-позитивна місцево поширена або метастатична аденокарцинома шлунка або стравохідно-шлункового переходу після попереднього режиму на основі trastuzumab.

Недрібноклітинний рак легені (НДРЛ):

• HER2-мутований (не ампліфікований за HER2) нерезектабельний або метастатичний НДРЛ, що отримав попередню системну терапію.

HER2-позитивні солідні пухлини (не залежить від тканинної локалізації):

• Нерезектабельні або метастатичні HER2-позитивні (IHC 3+) солідні пухлини, які прогресували на попередньому стандартному лікуванні та не мають задовільних альтернативних варіантів (прискорене схвалення FDA).

• Тяжка гіперчутливість до trastuzumab deruxtecan або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Вагітність (спричиняє шкоду плоду).

Найпоширеніші: нудота, блювання, втома, алопеція, запор, зниження апетиту, діарея, анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Серйозні побічні явища:

• Інтерстиціальна хвороба легень (ILD) / пневмоніт: найсерйозніший ризик (частота 9–15 %; ~3 % смертельні в деяких серіях). Симптоми включають новий або погіршений кашель, задишку та лихоманку; потребують термінової оцінки та лікування. Назавжди припинити при будь-якому ступені ILD (без повторного призначення).
• Мієлосупресія: можуть виникнути тяжкі нейтропенія, анемія та тромбоцитопенія.
• Дисфункція лівого шлуночка: менш поширена, ніж з trastuzumab окремо.
• Ембріофетальна токсичність.
• Інфузійні реакції: зазвичай легкі-помірні.
• Периферична нейропатія: зазвичай легка.

• Сильні інгібітори CYP3A4: можуть підвищувати експозицію вільного навантаження DXd; застосовувати з обережністю.
• Сильні індуктори CYP3A4: можуть знижувати експозицію DXd.
• Інгібітори P-gp (ABCB1): можуть підвищувати внутрішньоклітинні рівні DXd у нормальних тканинах.
• Інгібітори OATP1B1/1B3 (наприклад, статини у високих дозах): потенціал підвищення системної експозиції DXd через інгібування транспортерів.
• Інгібітори UGT1A1: можуть підвищувати експозицію deruxtecan — застосовувати з обережністю.
• Живі вакцини: уникати під час лікування.

Стандартна доза

5,4 мг/кг внутрішньовенною інфузією кожні 3 тижні. Продовжувати до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Графік інфузії

• Перша інфузія: протягом 90 хвилин.
• Наступні інфузії: протягом 30 хвилин, якщо перша інфузія добре переносилася.
• Не вводити струменево чи болюсно.

Корекції дози

• ILD/пневмоніт (будь-якого ступеня): назавжди припинити.
• Нейтропенія: призупинити до відновлення; розглянути G-CSF.
• Тромбоцитопенія: призупинити до відновлення.

Зниження дози не застосовується; лікування призупиняють або припиняють.

Премедикація

Рекомендована профілактика антиеметиками (помірно еметогенний). Премедикація для інфузійних реакцій рутинно не потрібна.

Моніторинг ILD / пневмоніту (критично)

• Рекомендована вихідна КТ грудної клітки.
• Контролювати легеневі симптоми перед кожною дозою.
• Навчити пацієнтів симптомам (новий кашель, задишка, лихоманка).
• Терміново обстежувати будь-які нові легеневі симптоми за допомогою візуалізації.
• Назавжди припинити при будь-якому ступені ILD; без повторного призначення після ILD.

Серцевий моніторинг

Вихідна оцінка фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ), потім ФВЛШ кожні 3 місяці. Призупинити при симптоматичній ЗСН або ФВЛШ < 45 %.

Вагітність

Перевірити статус вагітності перед початком. Необхідна ефективна контрацепція під час лікування та 7 місяців після останньої дози. Припинити грудне вигодовування під час лікування.

Поводження

Активна речовина — цитотоксична — медичний персонал повинен використовувати засоби індивідуального захисту згідно з інституційними протоколами поводження з хіміотерапією.

Зберігати нерозкриті флакони при 2–8 °C в оригінальній упаковці. Не заморожувати і не струшувати. Берегти від світла.

Після відновлення використати одразу. За потреби відновлений розчин може зберігатися при 2–8 °C до 24 годин.

36 місяців при належному зберіганні. Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Відпускається за рецептом. Використання лише в лікарні та онкологічній клініці. Має вводитися кваліфікованими медичними працівниками в установах, оснащених для лікування серйозних побічних реакцій, включно з ILD/пневмонітом.