Teclistamab

O teclistamab é um anticorpo biespecífico humanizado de comprimento total, do tipo IgG4, produzido em células de ovário de hamster chinês por tecnologia de ADN recombinante. Um braço de ligação reconhece o recetor CD3 nas células T e o outro reconhece o antigénio de maturação das células B (BCMA), um recetor da família do fator de necrose tumoral encontrado nas células malignas do mieloma, nas células B em fase tardia e nos plasmócitos. Ao ligar os dois tipos de células, volta as próprias células T do doente contra o mieloma.

Mecanismo de ação

• Redirecionamento das células T: o teclistamab aproxima as células T CD3-positivas das células BCMA-positivas. As células T são ativadas e destroem a célula-alvo ao libertarem perforina e granzimas armazenadas nas suas vesículas secretórias.
• Independente da apresentação de antigénios: o efeito não depende da especificidade do recetor das células T nem das moléculas do MHC de classe I nas células apresentadoras de antigénios.
• Papel do BCMA: a sinalização do BCMA favorece a sobrevivência, a maturação e a proliferação das células da linhagem B. As células do mieloma expressam-no amplamente e dependem dele para sobreviver, o que o torna um alvo adequado.
• Efeitos farmacodinâmicos: durante o primeiro mês de tratamento, as células T são ativadas e redistribuídas, as células B diminuem e as citocinas séricas (incluindo a interleucina-6, a interleucina-10 e o recetor solúvel da interleucina-2) aumentam. A mesma libertação de citocinas está na base da síndrome de libertação de citocinas, que o escalonamento da dose pretende reduzir.
• BCMA solúvel: na maioria dos doentes que respondem, o BCMA solúvel diminui no prazo de um mês, e a diminuição é maior nos doentes com respostas mais profundas.
• Imunogenicidade: foram detetados anticorpos antifármaco muito raramente, sem evidência de que afetem a farmacocinética, a eficácia ou a segurança.

Farmacocinética

• Absorção: após a injeção subcutânea, a biodisponibilidade média é de 72%. A mediana do tempo até à concentração máxima é de 139 horas (intervalo 19–168) após a primeira dose semanal de tratamento e de 72 horas (intervalo 24–168) após a 13.ª. A exposição aumenta aproximadamente em proporção com a dose entre 0,08 e 3 mg/kg, e cerca de 90% da exposição no estado estacionário é atingida após 12 doses semanais.
• Acumulação: entre a primeira e a 13.ª dose semanal de 1,5 mg/kg, a Cmax aumenta 4,2 vezes, a Ctrough 4,1 vezes e a Cavg 5,3 vezes. No estado estacionário com administração semanal, a média geométrica da Cmax é de 23,8 µg/ml e a da Ctrough de 21,1 µg/ml. A farmacocinética é consistente quer o teclistamab seja administrado isoladamente quer com daratumumab.
• Distribuição: o volume médio de distribuição é de 5,63 l (coeficiente de variação de 29%).
• Metabolismo: tal como outros anticorpos, o teclistamab é eliminado por degradação proteica normal em péptidos pequenos e aminoácidos e não por enzimas hepáticas.
• Eliminação: a depuração diminui com o tempo de tratamento, em média 40,8% desde o início até à 13.ª dose semanal, quando a média geométrica da depuração é de 0,472 l/dia. A modelação em doentes que interrompem após a 13.ª dose prevê uma diminuição de 50% em relação à concentração máxima cerca de 15 dias após o pico e de 97% cerca de 69 dias depois (valores medianos).
• Populações especiais: não é necessário ajustar a dose na idade avançada, no compromisso renal ligeiro ou moderado nem no compromisso hepático ligeiro.

O teclistamab é utilizado em adultos com mieloma múltiplo:

• Em associação com daratumumab: mieloma múltiplo recidivante ou refratário em doentes que receberam pelo menos uma terapêutica anterior.
• Em monoterapia: mieloma múltiplo recidivante e refratário em doentes que receberam pelo menos três terapêuticas anteriores, incluindo um agente imunomodulador, um inibidor do proteassoma e um anticorpo anti-CD38, e que apresentaram progressão da doença na última terapêutica.

• Hipersensibilidade ao teclistamab ou a qualquer um dos excipientes.

As reações mais frequentes de qualquer grau são hipogamaglobulinemia, neutropenia, síndrome de libertação de citocinas, infeção das vias respiratórias superiores, dor musculosquelética, diarreia, anemia, tosse, fadiga e reação no local da injeção. Ocorreram reações graves em 65% dos doentes, mais frequentemente pneumonia (22%), COVID-19 (14%), síndrome de libertação de citocinas (11%), infeção das vias respiratórias superiores (7%) e sépsis (6%). As frequências abaixo provêm de 739 adultos com mieloma múltiplo (456 tratados com teclistamab isoladamente e 283 tratados em associação com daratumumab) e de notificações após a comercialização.

Muito frequentes (≥1/10): infeção das vias respiratórias superiores, pneumonia, COVID-19, infeção do trato urinário, neutropenia, anemia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, hipogamaglobulinemia, síndrome de libertação de citocinas, hipocaliemia, apetite diminuído, cefaleia, neuropatia periférica, hemorragia, hipertensão, tosse, dispneia, diarreia, náuseas, obstipação, vómito, dor abdominal, dor musculosquelética, reação no local da injeção, fadiga, pirexia, dor, edema, elevação das transaminases, peso diminuído.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis, inflamação do tecido celular, neutropenia febril, hipofosfatemia, hiponatremia, hipercaliemia, hiperamilasemia, encefalopatia, síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunitárias (ICANS), hipotensão, hipóxia, espasmos musculares, gamaglutamiltransferase aumentada, lipase aumentada.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): leucoencefalopatia multifocal progressiva.

Desconhecido: flare tumoral (notificado após a comercialização).

Reações graves de destaque: a síndrome de libertação de citocinas ocorreu em 65% dos doentes e 27% tiveram mais de um acontecimento. A maioria dos acontecimentos foi de grau 1 (47%) ou de grau 2 (17%), começou durante as doses de escalonamento, surgiu uma mediana de 2 dias após a última dose e durou uma mediana de 2 dias; febre (65%), hipotensão (13%), hipóxia (8%), arrepios (6%) e cefaleia (4%) foram os sinais habituais. A ICANS ocorreu em 2,7% dos doentes (grau 3 ou 4 em 0,2%), mais frequentemente como estado confusional ou disgrafia, 1 a 11 dias após uma dose. Ocorreram infeções graves em 46% dos doentes e infeções fatais em 7%. As diminuições das contagens sanguíneas e as infeções de grau 3 ou 4 foram frequentes, por exemplo neutropenia (65%), linfopenia (24%), anemia (23%), trombocitopenia (17%) e pneumonia (24%).

Não foram realizados estudos de interação com o teclistamab. O RCM indica as seguintes precauções.

• Substratos do CYP450 com índice terapêutico estreito (por exemplo, a ciclosporina): as citocinas libertadas no início do tratamento poderão suprimir as enzimas do CYP450. O risco é máximo desde o início do esquema posológico de escalonamento até 7 dias após a primeira dose de tratamento e durante um episódio de síndrome de libertação de citocinas. Nesse período, a toxicidade ou as concentrações do medicamento devem ser monitorizadas e a dose do outro medicamento ajustada conforme necessário.
• Fatores de crescimento mieloides: o fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), em particular, pode agravar a síndrome de libertação de citocinas e deve ser evitado durante um episódio.

O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência no tratamento do mieloma múltiplo. O teclistamab é administrado apenas por injeção subcutânea, por um profissional de saúde, com pessoal médico formado e equipamento adequado disponíveis para gerir reações graves, incluindo a síndrome de libertação de citocinas. A dose baseia-se no peso corporal real (o RCM indica os volumes de dose com base no peso na secção 6.6). O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Escalonamento da dose e medicamentos pré-tratamento

• O escalonamento da dose inicia cada período de tratamento, para reduzir a frequência e a gravidade da síndrome de libertação de citocinas. O não cumprimento das doses ou do esquema recomendados, incluindo após um atraso de dose, pode aumentar a frequência e a gravidade das reações relacionadas com o mecanismo, em particular a síndrome de libertação de citocinas.
• Medicamentos pré-tratamento, 1 a 3 horas antes de cada dose do esquema posológico de escalonamento: um corticosteroide (dexametasona 16 mg por via oral ou intravenosa), um anti-histamínico (difenidramina 50 mg por via oral ou intravenosa, ou equivalente) e um antipirético (paracetamol 650 a 1000 mg por via oral ou intravenosa, ou equivalente). Também podem ser necessários antes de doses posteriores em doentes que repetem as doses de escalonamento após um atraso ou que tiveram síndrome de libertação de citocinas após a dose anterior.
• Monitorização: os doentes são instruídos a permanecer próximo de um estabelecimento de saúde e são monitorizados diariamente quanto a sinais e sintomas durante 48 horas após cada dose do esquema posológico de escalonamento.
• Infeção ativa: o esquema posológico de escalonamento não pode ser administrado a um doente com uma infeção ativa.

Esquema posológico em monoterapia

As doses são por quilograma de peso corporal real, por injeção subcutânea.

• Dia 1: dose de escalonamento 1, 0,06 mg/kg.
• Dia 3: dose de escalonamento 2, 0,3 mg/kg (pode ser administrada 2 a 7 dias após a dose de escalonamento 1).
• Dia 5: primeira dose de tratamento, 1,5 mg/kg (pode ser administrada 2 a 7 dias após a dose de escalonamento 2).
• Uma semana após a primeira dose de tratamento e semanalmente a partir daí: 1,5 mg/kg uma vez por semana, com pelo menos 5 dias entre as doses.
• Frequência reduzida: em doentes com resposta completa ou melhor que dure pelo menos 6 meses, pode ser considerada a dose de 1,5 mg/kg a cada duas semanas.

Esquema posológico com daratumumab

Nos doentes com pelo menos uma terapêutica anterior, o teclistamab é associado a daratumumab subcutâneo. O daratumumab é doseado como no seu próprio RCM para a monoterapia, exceto que a pré-medicação com dexametasona (ou equivalente) não é administrada após o esquema posológico de escalonamento do teclistamab.

• Dia 1: apenas daratumumab.
• Dia 2: dose de escalonamento 1, 0,06 mg/kg, pelo menos 20 horas após o daratumumab.
• Dia 4: dose de escalonamento 2, 0,3 mg/kg (2 a 7 dias após a dose de escalonamento 1).
• Dia 8: primeira dose de tratamento, 1,5 mg/kg (2 a 7 dias após a dose de escalonamento 2).
• Semanas 3 a 8: 1,5 mg/kg semanalmente, com pelo menos 5 dias entre as doses.
• Semanas 9 a 24: 3 mg/kg a cada duas semanas, com pelo menos 12 dias entre as doses.
• A partir da semana 25: 3 mg/kg a cada quatro semanas.
• Momento da administração: o teclistamab é administrado pelo menos 3 horas após o daratumumab na primeira dose de tratamento e pelo menos 15 minutos depois dele nas seguintes.

Reinício após um atraso da dose

Se uma dose for atrasada, o tratamento é retomado como indicado abaixo e os medicamentos pré-tratamento são administrados antes da dose.

• Após a dose de escalonamento 1: um atraso de mais de 1 semana implica reiniciar na dose de escalonamento 1.
• Após a dose de escalonamento 2: um atraso de 8 a 28 dias implica repetir a dose de escalonamento 2 e continuar o esquema; mais de 28 dias implica reiniciar na dose de escalonamento 1.
• Após qualquer dose de tratamento: um atraso de 8 a 63 dias (até 9 semanas) implica continuar na última dose de tratamento e no esquema correspondente; 64 a 112 dias (mais de 9 e até 16 semanas) implica reiniciar na dose de escalonamento 2; mais de 112 dias (mais de 16 semanas) implica reiniciar na dose de escalonamento 1.

Modificações da dose por efeitos indesejáveis

Não se recomendam reduções da dose na monoterapia. Em associação com daratumumab, o teclistamab não é reduzido durante o escalonamento da dose nem na primeira dose de tratamento de 1,5 mg/kg; o RCM descreve como gerir a toxicidade nas doses seguintes, e as alterações da dose de daratumumab seguem o seu próprio RCM. Em vez disso, as doses são adiadas ou interrompidas:

• Síndrome de libertação de citocinas: interromper até à resolução. Após o grau 2 ou um primeiro episódio de grau 3 com duração inferior a 48 horas, administrar os medicamentos pré-tratamento antes da dose seguinte e monitorizar diariamente durante 48 horas após a mesma. Descontinuar permanentemente no grau 4, ou no grau 3 que recorra ou dure mais de 48 horas.
• ICANS: interromper até à resolução. Após o grau 2 ou um primeiro acontecimento de grau 3, monitorizar diariamente durante 48 horas após a dose seguinte. Descontinuar permanentemente no grau 4 ou no grau 3 recorrente.
• Infeções: interromper as doses de tratamento seguintes em caso de infeção de grau 3 ou 4 até não haver evidência de infeção ativa.
• Contagens sanguíneas: interromper se os neutrófilos descerem abaixo de 0,5 × 10⁹/l (até 0,5 × 10⁹/l ou mais), na neutropenia febril (até os neutrófilos atingirem 1,0 × 10⁹/l e a febre desaparecer), ou se a hemoglobina descer abaixo de 8 g/dl (até 8 g/dl ou mais). Para as plaquetas, interromper abaixo de 25 000/µl, ou com 25 000–50 000/µl se houver hemorragia, até 25 000/µl ou mais sem hemorragia; na terapêutica de associação o limiar é de 50 000/µl.
• Outras reações: perante outras reações de grau 3 ou 4, interromper até melhorarem para grau 2 ou melhor.

Populações especiais

• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante no tratamento do mieloma múltiplo.
• Idosos: sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; o RCM não dá recomendações para o compromisso grave.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro; o RCM não dá recomendações para o compromisso moderado ou grave.

Síndrome de libertação de citocinas

Pode ocorrer síndrome de libertação de citocinas (SLC), incluindo reações potencialmente fatais ou fatais. Os sinais e sintomas incluem febre, hipóxia, arrepios, hipotensão, taquicardia, cefaleia e enzimas hepáticas aumentadas. As complicações potencialmente fatais incluem disfunção cardíaca, síndrome de dificuldade respiratória do adulto, toxicidade neurológica, insuficiência renal e/ou hepática e coagulação intravascular disseminada.

• Prevenção: escalonamento da dose e medicamentos pré-tratamento (corticosteroide, anti-histamínico, antipirético) antes de cada dose de escalonamento. Os doentes que tiveram SLC após a dose anterior recebem novamente os medicamentos pré-tratamento antes da dose seguinte.
• Monitorização: os doentes permanecem próximo de um estabelecimento de saúde e são monitorizados diariamente durante 48 horas após qualquer dose do esquema posológico de escalonamento e após uma dose administrada depois de uma SLC de grau 2 ou superior.
• Abordagem: os doentes devem procurar atenção médica ao primeiro sinal e são avaliados de imediato quanto à necessidade de hospitalização. Procuram-se outras causas de febre, hipóxia e hipotensão. Administram-se cuidados de suporte, tocilizumab e/ou corticosteroides consoante a gravidade, e podem ser necessárias análises laboratoriais da coagulação, das contagens sanguíneas e das funções pulmonar, cardíaca, renal e hepática.
• Evitar: fatores de crescimento mieloides, especialmente o GM-CSF, que podem agravar os sintomas da SLC.

Toxicidade neurológica, incluindo a ICANS

A síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunitárias (ICANS) pode ocorrer em conjunto com a SLC, depois de a SLC ter resolvido ou sem SLC. Também ocorrem cefaleia, encefalopatia (por exemplo, estado confusional, compromisso da memória, sonolência ou diminuição do nível de consciência) e neuropatia periférica. O teclistamab é interrompido ou descontinuado de acordo com o grau da ICANS (ver Modificações da dose por efeitos indesejáveis). Os doentes devem comunicar qualquer novo sintoma neurológico e devem evitar conduzir e utilizar máquinas conforme descrito em Efeitos sobre a condução.

Infeções e níveis baixos de imunoglobulinas

As infeções graves, incluindo as fatais, são frequentes. A pneumonia, a COVID-19 e as infeções das vias respiratórias superiores são as mais frequentes, e foram notificadas sépsis e leucoencefalopatia multifocal progressiva. A hipogamaglobulinemia ocorre em cerca de três quartos dos doentes e aumenta o risco. O esquema posológico de escalonamento não é iniciado num doente com infeção ativa; pode prosseguir depois de a infeção ter resolvido. A secção 4.4 do RCM descreve a terapêutica anti-infeciosa profilática recomendada.

Contagens sanguíneas baixas

A neutropenia, a trombocitopenia, a anemia e a linfopenia são muito frequentes, e ocorre neutropenia febril. As contagens sanguíneas orientam o momento em que as doses são interrompidas (ver Modificações da dose por efeitos indesejáveis).

Rastreabilidade

Uma vez que o teclistamab é um medicamento biológico, o nome e o número do lote de cada produto administrado têm de ser claramente registados.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez e contraceção: o estado de gravidez nas mulheres com potencial para engravidar deve ser verificado antes de iniciar o tratamento. As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante cinco meses após a última dose. Nos estudos clínicos, os doentes do sexo masculino com uma parceira com potencial para engravidar utilizaram contraceção eficaz durante o tratamento e durante três meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados disponíveis. A IgG humana atravessa a placenta após o primeiro trimestre, pelo que o teclistamab pode chegar ao feto. Não é recomendado durante a gravidez. Dado que está associado a hipogamaglobulinemia, deve ser considerada a avaliação dos níveis de imunoglobulinas nos recém-nascidos de mães tratadas.
• Amamentação: não se sabe se o teclistamab passa para o leite. As doentes não devem amamentar durante o tratamento e durante pelo menos cinco meses após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados sobre a fertilidade, e não foram realizados estudos de fertilidade em animais.

Polissorbato 20

O polissorbato 20 é o excipiente com efeito conhecido: cada frasco para injetáveis de 3 ml contém 1,2 mg e cada frasco para injetáveis de 1,7 ml 0,68 mg (0,4 mg/ml).

Efeitos sobre a condução

O teclistamab tem uma influência importante na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Devido à possibilidade de ICANS, os doentes correm o risco de uma diminuição do nível de consciência. Devem evitar conduzir e utilizar máquinas pesadas ou potencialmente perigosas durante o esquema posológico de escalonamento e durante 48 horas após a sua conclusão, e se ocorrerem novos sintomas neurológicos.

Conservar os frascos para injetáveis num frigorífico, a 2–8 °C, na embalagem de origem para proteger da luz. Não congelar. Manter a cadeia de frio ininterrupta desde a expedição até à farmácia hospitalar.

Após a abertura de um frasco para injetáveis, incluindo em seringas preparadas, foi demonstrada estabilidade química e física durante 8 dias a 2–8 °C e durante 24 horas à temperatura ambiente (15–30 °C). Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, as condições e os tempos de conservação após abertura antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem ser superiores a 24 horas a 2–8 °C, a menos que a preparação tenha sido feita num local com condições assépticas controladas e validadas.

2 anos para o frasco para injetáveis fechado. Após a abertura, ver Condições de conservação. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), de receita médica restrita (Anexo II B): o tratamento é iniciado e supervisionado por médicos com experiência no tratamento do mieloma múltiplo. O teclistamab é injetado por um profissional de saúde, com pessoal formado e equipamento para tratar reações graves, como a síndrome de libertação de citocinas, pelo que é fornecido ao hospital ou clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.