Теклистамаб

Теклистамаб — полноразмерное гуманизированное биспецифическое антитело типа IgG4, производимое в клетках яичника китайского хомячка методом рекомбинантной ДНК. Одно связывающее плечо распознаёт рецептор CD3 на Т-клетках, а другое — антиген созревания В-клеток (BCMA), рецептор семейства фактора некроза опухоли, обнаруживаемый на злокачественных клетках миеломы, В-клетках поздних стадий и плазматических клетках. Связывая два типа клеток, он направляет собственные Т-клетки пациента против миеломы.

Механизм действия

• Перенаправление Т-клеток: теклистамаб сближает CD3-положительные Т-клетки с BCMA-положительными клетками. Т-клетки активируются и убивают клетку-мишень, высвобождая перфорин и гранзимы, хранящиеся в их секреторных везикулах.
• Независимость от презентации антигена: эффект не зависит ни от специфичности Т-клеточного рецептора, ни от молекул MHC класса I на антигенпредставляющих клетках.
• Роль BCMA: сигнальный путь BCMA поддерживает выживание, созревание и пролиферацию клеток В-клеточной линии. Клетки миеломы широко экспрессируют его и зависят от него в плане выживания, что делает его подходящей мишенью.
• Фармакодинамические эффекты: в течение первого месяца лечения Т-клетки активируются и перераспределяются, число В-клеток снижается, а уровень цитокинов в сыворотке (включая интерлейкин-6, интерлейкин-10 и растворимый рецептор интерлейкина-2) повышается. Это же высвобождение цитокинов лежит в основе синдрома высвобождения цитокинов, для снижения риска которого предназначено ступенчатое повышение дозы.
• Растворимый BCMA: у большинства ответивших на лечение пациентов растворимый BCMA снижается в течение месяца, причём снижение больше у пациентов с более глубоким ответом.
• Иммуногенность: антитела к препарату выявлялись очень редко, без данных о влиянии на фармакокинетику, эффективность или безопасность.

Фармакокинетика

• Всасывание: после подкожной инъекции средняя биодоступность составляет 72 %. Медианное время до достижения пиковой концентрации — 139 часов (диапазон 19–168) после первой еженедельной лечебной дозы и 72 часа (диапазон 24–168) после 13-й. Экспозиция возрастает примерно пропорционально дозе в диапазоне от 0,08 до 3 мг/кг, а около 90 % экспозиции в равновесном состоянии достигается после 12 еженедельных доз.
• Накопление: между первой и 13-й еженедельной дозой 1,5 мг/кг Cmax возрастает в 4,2 раза, Ctrough — в 4,1 раза, а Cavg — в 5,3 раза. В равновесном состоянии при еженедельном введении среднее геометрическое Cmax составляет 23,8 мкг/мл, а Ctrough — 21,1 мкг/мл. Фармакокинетика одинакова независимо от того, вводят теклистамаб отдельно или с даратумумабом.
• Распределение: средний объём распределения составляет 5,63 л (коэффициент вариации 29 %).
• Метаболизм: как и другие антитела, теклистамаб выводится путём нормального расщепления белков до небольших пептидов и аминокислот, а не печёночными ферментами.
• Выведение: клиренс снижается по мере лечения — в среднем на 40,8 % от начала до 13-й еженедельной дозы, когда средний геометрический клиренс составляет 0,472 л/сут. Моделирование у пациентов, прекративших лечение после 13-й дозы, предсказывает снижение на 50 % от пиковой концентрации примерно через 15 дней после пика и на 97 % примерно через 69 дней после него (медианные значения).
• Особые группы пациентов: коррекция дозы не требуется при пожилом возрасте, лёгком или умеренном нарушении функции почек и лёгком нарушении функции печени.

Теклистамаб применяется у взрослых с множественной миеломой:

• В комбинации с даратумумабом: рецидивирующая или рефрактерная множественная миелома у пациентов, получивших как минимум одну предшествующую линию терапии.
• В монотерапии: рецидивирующая и рефрактерная множественная миелома у пациентов, получивших как минимум три предшествующие линии терапии, включая иммуномодулятор, ингибитор протеасом и антитело к CD38, и у которых отмечено прогрессирование заболевания на последней линии терапии.

• Гиперчувствительность к теклистамабу или к любому из вспомогательных веществ.

Наиболее частые реакции любой степени — гипогаммаглобулинемия, нейтропения, синдром высвобождения цитокинов, инфекция верхних дыхательных путей, скелетно-мышечная боль, диарея, анемия, кашель, утомляемость и реакция в месте инъекции. Серьёзные реакции возникали у 65 % пациентов, чаще всего пневмония (22 %), COVID-19 (14 %), синдром высвобождения цитокинов (11 %), инфекция верхних дыхательных путей (7 %) и сепсис (6 %). Приведённая ниже частота получена по данным 739 взрослых с множественной миеломой (456 получали теклистамаб в монотерапии и 283 — в комбинации с даратумумабом) и по сообщениям пострегистрационного периода.

Очень частые (≥1/10): инфекция верхних дыхательных путей, пневмония, COVID-19, инфекция мочевыводящих путей, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения, гипогаммаглобулинемия, синдром высвобождения цитокинов, гипокалиемия, снижение аппетита, головная боль, периферическая нейропатия, кровотечение, артериальная гипертензия, кашель, одышка, диарея, тошнота, запор, рвота, боль в животе, скелетно-мышечная боль, реакция в месте инъекции, утомляемость, повышение температуры тела, боль, отёки, повышение активности трансаминаз, снижение массы тела.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис, воспаление подкожной клетчатки, фебрильная нейтропения, гипофосфатемия, гипонатриемия, гиперкалиемия, гиперамилаземия, энцефалопатия, синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS), артериальная гипотензия, гипоксия, мышечные спазмы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности липазы.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Частота неизвестна: обострение опухолевого процесса (сообщалось в пострегистрационный период).

Заслуживающие внимания серьёзные реакции: синдром высвобождения цитокинов развился у 65 % пациентов, у 27 % отмечено более одного эпизода. Большинство эпизодов были 1-й (47 %) или 2-й (17 %) степени, начинались во время ступенчатых доз, возникали в медиане через 2 дня после последней дозы и продолжались в медиане 2 дня; обычными признаками были лихорадка (65 %), артериальная гипотензия (13 %), гипоксия (8 %), озноб (6 %) и головная боль (4 %). ICANS развился у 2,7 % пациентов (3-й или 4-й степени у 0,2 %), чаще всего в виде спутанности сознания или дисграфии, через 1–11 дней после введения дозы. Тяжёлые инфекции развились у 46 % пациентов, а инфекции с летальным исходом — у 7 %. Снижение показателей крови и инфекции 3-й или 4-й степени были частыми, например нейтропения (65 %), лимфопения (24 %), анемия (23 %), тромбоцитопения (17 %) и пневмония (24 %).

Исследования взаимодействия с теклистамабом не проводились. В SmPC приведены следующие меры предосторожности.

• Субстраты CYP450 с узким терапевтическим индексом (например, циклоспорин): цитокины, высвобождающиеся в начале лечения, могут подавлять ферменты CYP450. Риск наиболее высок с начала схемы ступенчатого повышения дозы и до 7 дней после первой лечебной дозы, а также во время эпизода синдрома высвобождения цитокинов. В этот период следует контролировать токсичность или концентрации препарата и при необходимости корректировать дозу другого лекарственного средства.
• Миелоидные факторы роста: гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), в частности, может усугублять синдром высвобождения цитокинов, и его следует избегать во время эпизода.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения множественной миеломы. Теклистамаб вводится только подкожной инъекцией медицинским работником при наличии обученного медицинского персонала и надлежащего оборудования для лечения тяжёлых реакций, включая синдром высвобождения цитокинов. Доза рассчитывается на основе фактической массы тела (в SmPC объёмы доз в зависимости от массы тела приведены в разделе 6.6). Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Ступенчатое повышение дозы и премедикация

• Ступенчатое повышение дозы начинает каждый курс лечения, чтобы снизить частоту и тяжесть синдрома высвобождения цитокинов. Несоблюдение рекомендованных доз или схемы, в том числе после задержки дозы, может повысить частоту и тяжесть реакций, связанных с механизмом действия, в частности синдрома высвобождения цитокинов.
• Премедикация за 1–3 часа до каждой дозы в схеме ступенчатого повышения дозы: кортикостероид (дексаметазон 16 мг перорально или внутривенно), антигистаминный препарат (дифенгидрамин 50 мг перорально или внутривенно либо эквивалент) и жаропонижающее средство (парацетамол от 650 до 1 000 мг перорально или внутривенно либо эквивалент). Она также может потребоваться перед последующими дозами у пациентов, которые повторяют ступенчатые дозы после задержки или у которых после предыдущей дозы развился синдром высвобождения цитокинов.
• Наблюдение: пациентов инструктируют оставаться вблизи медицинского учреждения; за ними ежедневно наблюдают для выявления признаков и симптомов в течение 48 часов после каждой дозы в схеме ступенчатого повышения дозы.
• Активная инфекция: схему ступенчатого повышения дозы нельзя применять у пациента с активной инфекцией.

Схема дозирования при монотерапии

Дозы рассчитываются на килограмм фактической массы тела и вводятся подкожной инъекцией.

• День 1: ступенчатая доза 1, 0,06 мг/кг.
• День 3: ступенчатая доза 2, 0,3 мг/кг (может быть введена через 2–7 дней после ступенчатой дозы 1).
• День 5: первая лечебная доза, 1,5 мг/кг (может быть введена через 2–7 дней после ступенчатой дозы 2).
• Через неделю после первой лечебной дозы и далее еженедельно: 1,5 мг/кг один раз в неделю, с интервалом между дозами не менее 5 дней.
• Сниженная частота: у пациентов с полным ответом или лучше, сохраняющимся не менее 6 месяцев, можно рассмотреть введение 1,5 мг/кг каждые две недели.

Схема дозирования с даратумумабом

Пациентам, получившим как минимум одну предшествующую линию терапии, теклистамаб назначают в комбинации с подкожным даратумумабом. Даратумумаб дозируют так же, как в его собственном SmPC для монотерапии, за исключением того, что премедикация дексаметазоном (или эквивалентом) после схемы ступенчатого повышения дозы теклистамаба не проводится.

• День 1: только даратумумаб.
• День 2: ступенчатая доза 1, 0,06 мг/кг, не менее чем через 20 часов после даратумумаба.
• День 4: ступенчатая доза 2, 0,3 мг/кг (через 2–7 дней после ступенчатой дозы 1).
• День 8: первая лечебная доза, 1,5 мг/кг (через 2–7 дней после ступенчатой дозы 2).
• Недели 3–8: 1,5 мг/кг еженедельно, с интервалом между дозами не менее 5 дней.
• Недели 9–24: 3 мг/кг каждые две недели, с интервалом между дозами не менее 12 дней.
• С недели 25: 3 мг/кг каждые четыре недели.
• Время введения: теклистамаб вводят не менее чем через 3 часа после даратумумаба при первой лечебной дозе и не менее чем через 15 минут после него в дальнейшем.

Возобновление после задержки дозы

При задержке дозы лечение возобновляют, как описано ниже, и перед дозой вводят премедикацию.

• После ступенчатой дозы 1: задержка более 1 недели означает возобновление со ступенчатой дозы 1.
• После ступенчатой дозы 2: задержка на 8–28 дней означает повторение ступенчатой дозы 2 и продолжение схемы; более 28 дней означает возобновление со ступенчатой дозы 1.
• После любой лечебной дозы: задержка на 8–63 дня (до 9 недель) означает продолжение с последней лечебной дозы и по прежней схеме; 64–112 дней (более 9 и до 16 недель) означает возобновление со ступенчатой дозы 2; более 112 дней (свыше 16 недель) означает возобновление со ступенчатой дозы 1.

Коррекция дозы при побочных эффектах

Снижение доз при монотерапии не рекомендуется. В комбинации с даратумумабом теклистамаб не снижают во время ступенчатого повышения дозы и при первой лечебной дозе 1,5 мг/кг; в SmPC описано, как вести токсичность при последующих дозах, а изменения дозы даратумумаба определяются его собственным SmPC. Вместо этого дозы откладывают или прекращают лечение:

• Синдром высвобождения цитокинов: приостановить до разрешения. После 2-й степени или первого эпизода 3-й степени длительностью менее 48 часов ввести премедикацию перед следующей дозой и наблюдать ежедневно в течение 48 часов после неё. Окончательно прекратить лечение при 4-й степени или при 3-й степени, которая повторяется или длится более 48 часов.
• ICANS: приостановить до разрешения. После 2-й степени или первого эпизода 3-й степени наблюдать ежедневно в течение 48 часов после следующей дозы. Окончательно прекратить лечение при 4-й степени или повторной 3-й степени.
• Инфекции: приостановить дальнейшие лечебные дозы при инфекции 3-й или 4-й степени до исчезновения признаков активной инфекции.
• Показатели крови: приостановить, если число нейтрофилов падает ниже 0,5 × 10⁹/л (до 0,5 × 10⁹/л или выше), при фебрильной нейтропении (пока число нейтрофилов не достигнет 1,0 × 10⁹/л и лихорадка не пройдёт) или если гемоглобин падает ниже 8 г/дл (до 8 г/дл или выше). При тромбоцитах приостановить ниже 25 000/мкл или при 25 000–50 000/мкл при наличии кровотечения до достижения 25 000/мкл или выше без кровотечения; при комбинированной терапии пороговое значение составляет 50 000/мкл.
• Другие реакции: при других реакциях 3-й или 4-й степени приостановить до улучшения до 2-й степени или лучше.

Особые группы пациентов

• Дети и подростки: нет соответствующего применения при лечении множественной миеломы.
• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении; в SmPC нет рекомендаций для тяжёлого нарушения.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении; в SmPC нет рекомендаций для умеренного или тяжёлого нарушения.

Синдром высвобождения цитокинов

Может развиться синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), включая реакции, угрожающие жизни или с летальным исходом. Признаки и симптомы включают лихорадку, гипоксию, озноб, артериальную гипотензию, тахикардию, головную боль и повышение активности печёночных ферментов. Потенциально опасные для жизни осложнения включают сердечную дисфункцию, респираторный дистресс-синдром взрослых, неврологическую токсичность, почечную и/или печёночную недостаточность и диссеминированное внутрисосудистое свёртывание.

• Профилактика: ступенчатое повышение дозы и премедикация (кортикостероид, антигистаминный препарат, жаропонижающее средство) перед каждой ступенчатой дозой. Пациенты, у которых после предыдущей дозы развился СВЦ, повторно получают премедикацию перед следующей дозой.
• Наблюдение: пациенты остаются вблизи медицинского учреждения и находятся под ежедневным наблюдением в течение 48 часов после любой дозы в схеме ступенчатого повышения дозы, а также после дозы, введённой после СВЦ 2-й степени или выше.
• Ведение: пациентам следует обратиться за медицинской помощью при первых признаках, и их немедленно оценивают на предмет госпитализации. Ищут другие причины лихорадки, гипоксии и артериальной гипотензии. В зависимости от тяжести назначают поддерживающую терапию, тоцилизумаб и/или кортикостероиды, при этом могут потребоваться лабораторные исследования свёртывания, показателей крови и функции лёгких, сердца, почек и печени.
• Избегать: миелоидных факторов роста, особенно ГМ-КСФ, которые могут усиливать симптомы СВЦ.

Неврологическая токсичность, включая ICANS

Синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS), может развиваться одновременно с СВЦ, после его разрешения или без СВЦ. Также возникают головная боль, энцефалопатия (например, спутанность сознания, нарушение памяти, сонливость или угнетение сознания) и периферическая нейропатия. Теклистамаб приостанавливают или отменяют в зависимости от степени ICANS (см. раздел Коррекция дозы при побочных эффектах). Пациентам следует сообщать о любом новом неврологическом симптоме и избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами, как описано в разделе Влияние на способность управлять транспортом.

Инфекции и низкий уровень иммуноглобулинов

Тяжёлые инфекции, в том числе с летальным исходом, возникают часто. Наиболее частыми являются пневмония, COVID-19 и инфекции верхних дыхательных путей, также сообщалось о сепсисе и прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Гипогаммаглобулинемия развивается примерно у трёх четвертей пациентов и повышает риск. Схему ступенчатого повышения дозы не начинают у пациента с активной инфекцией; её можно начать после разрешения инфекции. В разделе 4.4 SmPC изложена рекомендуемая профилактическая противоинфекционная терапия.

Низкие показатели крови

Нейтропения, тромбоцитопения, анемия и лимфопения возникают очень часто, также встречается фебрильная нейтропения. Показатели крови определяют, когда дозы приостанавливают (см. раздел Коррекция дозы при побочных эффектах).

Прослеживаемость

Поскольку теклистамаб является биологическим лекарственным препаратом, название и номер серии каждого введённого препарата необходимо чётко регистрировать.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность и контрацепция: статус беременности у женщин с детородным потенциалом необходимо проверить перед началом лечения. Женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение пяти месяцев после последней дозы. В клинических исследованиях пациенты мужского пола, партнёрша которых имеет детородный потенциал, использовали эффективную контрацепцию во время лечения и в течение трёх месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных нет. Человеческий IgG проникает через плаценту после первого триместра, поэтому теклистамаб может достичь плода. Его применение при беременности не рекомендуется. Поскольку он связан с гипогаммаглобулинемией, следует рассмотреть оценку уровней иммуноглобулинов у новорождённых от матерей, получавших лечение.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли теклистамаб в молоко. Пациенткам не следует кормить грудью во время лечения и как минимум в течение пяти месяцев после последней дозы.
• Фертильность: данных о фертильности нет, исследования фертильности на животных не проводились.

Полисорбат 20

Полисорбат 20 — вспомогательное вещество с известным действием: каждый флакон 3 мл содержит 1,2 мг, а каждый флакон 1,7 мл — 0,68 мг (0,4 мг/мл).

Влияние на способность управлять транспортом

Теклистамаб оказывает значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Из-за возможности развития ICANS у пациентов существует риск угнетения сознания. Им следует избегать управления транспортными средствами и работы с тяжёлыми или потенциально опасными механизмами во время схемы ступенчатого повышения дозы и в течение 48 часов после её завершения, а также при появлении любых новых неврологических симптомов.

Хранить флаконы в холодильнике при температуре 2–8 °C в оригинальной картонной коробке для защиты от света. Не замораживать. Соблюдать непрерывную холодовую цепь от отправки до больничной аптеки.

После вскрытия флакона, в том числе в подготовленных шприцах, химическая и физическая стабильность подтверждена в течение 8 дней при 2–8 °C и в течение 24 часов при комнатной температуре (15–30 °C). С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если он не используется немедленно, время и условия хранения при использовании находятся в ответственности пользователя и, как правило, не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если только подготовка не проводилась в контролируемых и валидированных асептических условиях.

2 года для невскрытого флакона. После вскрытия см. раздел Условия хранения. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному медицинскому рецепту (Приложение II B): лечение начинается и проводится под наблюдением врача, имеющего опыт лечения множественной миеломы. Теклистамаб вводит медицинский работник при наличии обученного персонала и оборудования для лечения тяжёлых реакций, таких как синдром высвобождения цитокинов, поэтому препарат поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C.