Teklistamab

Teklistamab jest humanizowanym bispecyficznym przeciwciałem typu IgG4 pełnej długości, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego techniką rekombinacji DNA. Jedno ramię wiążące rozpoznaje receptor CD3 na limfocytach T, a drugie rozpoznaje antygen dojrzewania komórek B (BCMA), receptor z rodziny czynnika martwicy nowotworów, występujący na złośliwych komórkach szpiczaka, komórkach B w późnych stadiach rozwoju i komórkach plazmatycznych. Łącząc oba typy komórek, kieruje własne limfocyty T pacjenta przeciwko szpiczakowi.

Mechanizm działania

• Przekierowanie limfocytów T: teklistamab doprowadza do bliskiego kontaktu limfocyty T CD3-dodatnie z komórkami BCMA-dodatnimi. Limfocyty T zostają aktywowane i zabijają komórkę docelową, uwalniając perforynę i granzymy zmagazynowane w ich pęcherzykach wydzielniczych.
• Niezależność od prezentacji antygenu: działanie nie zależy od swoistości receptora limfocytów T ani od cząsteczek MHC klasy I na komórkach prezentujących antygen.
• Rola BCMA: sygnalizacja BCMA wspiera przeżycie, dojrzewanie i proliferację komórek linii B. Komórki szpiczaka wykazują jego szeroką ekspresję i zależą od niego w zakresie przeżycia, co czyni go odpowiednim celem.
• Efekty farmakodynamiczne: w ciągu pierwszego miesiąca leczenia limfocyty T są aktywowane i redystrybuowane, liczba komórek B maleje, a stężenia cytokin w surowicy (w tym interleukiny 6, interleukiny 10 i rozpuszczalnego receptora interleukiny 2) rosną. To samo uwalnianie cytokin leży u podstaw zespołu uwalniania cytokin, który ma ograniczać stopniowe zwiększanie dawki.
• Rozpuszczalny BCMA: u większości pacjentów odpowiadających na leczenie rozpuszczalny BCMA zmniejsza się w ciągu miesiąca, a spadek jest większy u pacjentów z głębszą odpowiedzią.
• Immunogenność: przeciwciała przeciwlekowe wykrywano bardzo rzadko, bez dowodów, że wpływają na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po wstrzyknięciu podskórnym średnia biodostępność wynosi 72%. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 139 godzin (zakres 19–168) po pierwszej cotygodniowej dawce terapeutycznej i 72 godziny (zakres 24–168) po 13. Ekspozycja rośnie w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie od 0,08 do 3 mg/kg, a około 90% ekspozycji w stanie stacjonarnym osiąga się po 12 cotygodniowych dawkach.
• Kumulacja: między pierwszą a 13. cotygodniową dawką 1,5 mg/kg Cmax rośnie 4,2-krotnie, Ctrough 4,1-krotnie, a Cavg 5,3-krotnie. W stanie stacjonarnym przy dawkowaniu co tydzień średnia geometryczna Cmax wynosi 23,8 µg/ml, a Ctrough 21,1 µg/ml. Farmakokinetyka jest spójna niezależnie od tego, czy teklistamab podaje się samodzielnie, czy z daratumumabem.
• Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji wynosi 5,63 l (współczynnik zmienności 29%).
• Metabolizm: podobnie jak inne przeciwciała, teklistamab jest usuwany w wyniku normalnego rozkładu białek do małych peptydów i aminokwasów, a nie przez enzymy wątrobowe.
• Eliminacja: klirens maleje w miarę czasu leczenia, średnio o 40,8% od początku do 13. cotygodniowej dawki, gdy średnia geometryczna klirensu wynosi 0,472 l/dobę. Modelowanie u pacjentów, którzy przerywają leczenie po 13. dawce, przewiduje spadek o 50% względem stężenia maksymalnego około 15 dni po jego osiągnięciu i o 97% około 69 dni po nim (wartości mediany).
• Szczególne grupy pacjentów: nie ma potrzeby dostosowywania dawki z powodu podeszłego wieku, łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek ani łagodnych zaburzeń czynności wątroby.

Teklistamab stosuje się u dorosłych ze szpiczakiem mnogim:

• W skojarzeniu z daratumumabem: nawrotowy lub oporny na leczenie szpiczak mnogi u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię.
• W monoterapii: nawrotowy i oporny na leczenie szpiczak mnogi u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej trzy wcześniejsze terapie, w tym lek immunomodulujący, inhibitor proteasomu i przeciwciało anty-CD38, i u których stwierdzono progresję choroby w trakcie ostatniej terapii.

• Nadwrażliwość na teklistamab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Najczęstsze reakcje dowolnego stopnia to hipogammaglobulinemia, neutropenia, zespół uwalniania cytokin, zakażenie górnych dróg oddechowych, ból mięśniowo-szkieletowy, biegunka, niedokrwistość, kaszel, zmęczenie i reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Ciężkie reakcje wystąpiły u 65% pacjentów, najczęściej zapalenie płuc (22%), COVID-19 (14%), zespół uwalniania cytokin (11%), zakażenie górnych dróg oddechowych (7%) i posocznica (6%). Poniższe częstości pochodzą od 739 dorosłych ze szpiczakiem mnogim (456 otrzymywało sam teklistamab, a 283 w skojarzeniu z daratumumabem) oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, COVID-19, zakażenie dróg moczowych, neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia, hipogammaglobulinemia, zespół uwalniania cytokin, hipokaliemia, zmniejszony apetyt, ból głowy, neuropatia obwodowa, krwotok, nadciśnienie tętnicze, kaszel, duszność, biegunka, nudności, zaparcia, wymioty, ból brzucha, ból mięśniowo-szkieletowy, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, gorączka, ból, obrzęk, wzrost aktywności transaminaz, utrata masy ciała.

Częste (≥1/100 do <1/10): posocznica, zapalenie tkanki łącznej, gorączka neutropeniczna, hipofosfatemia, hiponatremia, hiperkaliemia, hiperamylazemia, encefalopatia, zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS), niedociśnienie, niedotlenienie, skurcze mięśni, wzrost aktywności gamma-glutamylotransferazy, wzrost aktywności lipazy.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia.

Częstość nieznana: zaostrzenie objawów nowotworowych (zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu).

Istotne ciężkie reakcje: zespół uwalniania cytokin wystąpił u 65% pacjentów, a u 27% wystąpiło więcej niż jedno zdarzenie. Większość zdarzeń miała stopień 1 (47%) lub stopień 2 (17%), rozpoczynała się podczas dawek startowych, występowała w medianie 2 dni po ostatniej dawce i trwała w medianie 2 dni; gorączka (65%), niedociśnienie (13%), niedotlenienie (8%), dreszcze (6%) i ból głowy (4%) były typowymi objawami. ICANS wystąpił u 2,7% pacjentów (stopień 3 lub 4 u 0,2%), najczęściej jako stan splątania lub dysgrafia, od 1 do 11 dni po dawce. Ciężkie zakażenia wystąpiły u 46% pacjentów, a zakażenia zakończone zgonem u 7%. Zmniejszenia wartości morfologii krwi i zakażenia stopnia 3 lub 4 były częste, na przykład neutropenia (65%), limfopenia (24%), niedokrwistość (23%), trombocytopenia (17%) i zapalenie płuc (24%).

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z teklistamabem. SmPC zawiera następujące środki ostrożności.

• Substraty CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym (na przykład cyklosporyna): cytokiny uwalniane na początku leczenia mogą hamować enzymy CYP450. Ryzyko jest największe od początku schematu stopniowego zwiększania dawki do 7 dni po pierwszej dawce terapeutycznej oraz podczas epizodu zespołu uwalniania cytokin. W tym okresie należy monitorować toksyczność lub stężenia leku i w razie potrzeby dostosować dawkę innego leku.
• Mieloidalne czynniki wzrostu: w szczególności czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) może nasilać zespół uwalniania cytokin i należy go unikać podczas epizodu.

Leczenie musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu szpiczaka mnogiego. Teklistamab podaje się wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym, przez pracownika ochrony zdrowia, przy dostępności przeszkolonego personelu medycznego i odpowiedniego sprzętu do opanowania ciężkich reakcji, w tym zespołu uwalniania cytokin. Dawka jest obliczana na podstawie rzeczywistej masy ciała (SmPC podaje objętości dawek zależne od masy ciała w punkcie 6.6). Leczenie jest kontynuowane do progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

Stopniowe zwiększanie dawki i premedykacja

• Stopniowe zwiększanie dawki rozpoczyna każdy okres leczenia, aby zmniejszyć częstość i nasilenie zespołu uwalniania cytokin. Nieprzestrzeganie zalecanych dawek lub schematu, także po opóźnieniu dawki, może zwiększyć częstość i nasilenie reakcji związanych z mechanizmem działania, w szczególności zespołu uwalniania cytokin.
• Premedykacja, od 1 do 3 godzin przed każdą dawką w schemacie stopniowego zwiększania dawki: kortykosteroid (deksametazon 16 mg doustnie lub dożylnie), lek przeciwhistaminowy (difenhydramina 50 mg doustnie lub dożylnie albo odpowiednik) i lek przeciwgorączkowy (paracetamol od 650 do 1000 mg doustnie lub dożylnie albo odpowiednik). Może być ona potrzebna także przed kolejnymi dawkami u pacjentów, którzy powtarzają dawki startowe po opóźnieniu lub u których po poprzedniej dawce wystąpił zespół uwalniania cytokin.
• Monitorowanie: pacjentom zaleca się pozostawanie w pobliżu placówki opieki zdrowotnej, a po każdej dawce w schemacie stopniowego zwiększania dawki są oni codziennie przez 48 godzin monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych.
• Aktywne zakażenie: schematu stopniowego zwiększania dawki nie wolno podawać pacjentowi z aktywnym zakażeniem.

Schemat dawkowania w monoterapii

Dawki podaje się na kilogram rzeczywistej masy ciała, we wstrzyknięciu podskórnym.

• Dzień 1: dawka startowa 1, 0,06 mg/kg.
• Dzień 3: dawka startowa 2, 0,3 mg/kg (można podać od 2 do 7 dni po dawce startowej 1).
• Dzień 5: pierwsza dawka terapeutyczna, 1,5 mg/kg (można podać od 2 do 7 dni po dawce startowej 2).
• Tydzień po pierwszej dawce terapeutycznej i co tydzień po niej: 1,5 mg/kg raz w tygodniu, z co najmniej 5 dniami odstępu między dawkami.
• Zmniejszona częstość: u pacjentów z odpowiedzią całkowitą lub lepszą utrzymującą się co najmniej 6 miesięcy można rozważyć podawanie 1,5 mg/kg co dwa tygodnie.

Schemat dawkowania z daratumumabem

U pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię, teklistamab stosuje się w skojarzeniu z daratumumabem podskórnym. Daratumumab dawkuje się tak jak w jego własnej SmPC dla monoterapii, z tą różnicą, że premedykacji deksametazonem (lub odpowiednikiem) nie podaje się po schemacie stopniowego zwiększania dawki teklistamabu.

• Dzień 1: wyłącznie daratumumab.
• Dzień 2: dawka startowa 1, 0,06 mg/kg, co najmniej 20 godzin po daratumumabie.
• Dzień 4: dawka startowa 2, 0,3 mg/kg (od 2 do 7 dni po dawce startowej 1).
• Dzień 8: pierwsza dawka terapeutyczna, 1,5 mg/kg (od 2 do 7 dni po dawce startowej 2).
• Tygodnie od 3 do 8: 1,5 mg/kg co tydzień, z co najmniej 5 dniami odstępu między dawkami.
• Tygodnie od 9 do 24: 3 mg/kg co dwa tygodnie, z co najmniej 12 dniami odstępu między dawkami.
• Od tygodnia 25: 3 mg/kg co cztery tygodnie.
• Czas podania: teklistamab podaje się co najmniej 3 godziny po daratumumabie przy pierwszej dawce terapeutycznej, a później co najmniej 15 minut po nim.

Wznowienie po opóźnieniu dawki

W przypadku opóźnienia dawki leczenie wznawia się zgodnie z poniższymi zasadami, a przed dawką podaje się premedykację.

• Po dawce startowej 1: opóźnienie dłuższe niż 1 tydzień oznacza ponowne rozpoczęcie od dawki startowej 1.
• Po dawce startowej 2: opóźnienie od 8 do 28 dni oznacza powtórzenie dawki startowej 2 i kontynuowanie schematu; ponad 28 dni oznacza ponowne rozpoczęcie od dawki startowej 1.
• Po dowolnej dawce terapeutycznej: opóźnienie od 8 do 63 dni (do 9 tygodni) oznacza kontynuowanie od ostatniej dawki terapeutycznej i według jej schematu; od 64 do 112 dni (ponad 9 i do 16 tygodni) oznacza ponowne rozpoczęcie od dawki startowej 2; ponad 112 dni (ponad 16 tygodni) oznacza ponowne rozpoczęcie od dawki startowej 1.

Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych

Zmniejszanie dawek nie jest zalecane w monoterapii. W skojarzeniu z daratumumabem teklistamabu nie zmniejsza się podczas stopniowego zwiększania dawki ani przy pierwszej dawce terapeutycznej 1,5 mg/kg; SmPC opisuje postępowanie w przypadku toksyczności przy kolejnych dawkach, a zmiany dawki daratumumabu są zgodne z jego własną SmPC. Zamiast tego dawki są opóźniane lub leczenie jest przerywane:

• Zespół uwalniania cytokin: wstrzymać do ustąpienia. Po stopniu 2 lub pierwszym epizodzie stopnia 3 trwającym krócej niż 48 godzin podać premedykację przed następną dawką i monitorować codziennie przez 48 godzin po niej. Trwale przerwać leczenie w przypadku stopnia 4 albo stopnia 3, który nawraca lub trwa dłużej niż 48 godzin.
• ICANS: wstrzymać do ustąpienia. Po stopniu 2 lub pierwszym zdarzeniu stopnia 3 monitorować codziennie przez 48 godzin po następnej dawce. Trwale przerwać leczenie w przypadku stopnia 4 lub nawracającego stopnia 3.
• Zakażenia: wstrzymać kolejne dawki terapeutyczne w przypadku zakażenia stopnia 3 lub 4 do czasu, aż nie będzie dowodów aktywnego zakażenia.
• Morfologia krwi: wstrzymać, jeśli liczba neutrofilów spadnie poniżej 0,5 × 10⁹/l (do czasu osiągnięcia 0,5 × 10⁹/l lub więcej), w gorączce neutropenicznej (do czasu, gdy liczba neutrofilów osiągnie 1,0 × 10⁹/l, a gorączka ustąpi) lub jeśli stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 8 g/dl (do czasu osiągnięcia 8 g/dl lub więcej). W przypadku płytek krwi wstrzymać poniżej 25 000/µl albo przy 25 000–50 000/µl z krwawieniem, do czasu osiągnięcia 25 000/µl lub więcej bez krwawienia; w leczeniu skojarzonym próg wynosi 50 000/µl.
• Inne reakcje: w przypadku innych reakcji stopnia 3 lub 4 wstrzymać do czasu poprawy do stopnia 2 lub lepszego.

Szczególne grupy pacjentów

• Dzieci i młodzież: brak odpowiedniego zastosowania w leczeniu szpiczaka mnogiego.
• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania w przypadku zaburzeń łagodnych lub umiarkowanych; SmPC nie podaje zaleceń dla zaburzeń ciężkich.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania w przypadku zaburzeń łagodnych; SmPC nie podaje zaleceń dla zaburzeń umiarkowanych lub ciężkich.

Zespół uwalniania cytokin

Może wystąpić zespół uwalniania cytokin (CRS), w tym reakcje zagrażające życiu lub zakończone zgonem. Objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmują gorączkę, niedotlenienie, dreszcze, niedociśnienie, tachykardię, ból głowy i zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych. Potencjalnie zagrażające życiu powikłania obejmują zaburzenia czynności serca, zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych, toksyczność neurologiczną, niewydolność nerek i/lub wątroby oraz rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe.

• Zapobieganie: stopniowe zwiększanie dawki oraz premedykacja (kortykosteroid, lek przeciwhistaminowy, lek przeciwgorączkowy) przed każdą dawką startową. Pacjenci, u których po poprzedniej dawce wystąpił CRS, ponownie otrzymują premedykację przed następną dawką.
• Monitorowanie: pacjenci pozostają w pobliżu placówki opieki zdrowotnej i są monitorowani codziennie przez 48 godzin po każdej dawce w schemacie stopniowego zwiększania dawki oraz po dawce podanej po CRS stopnia 2 lub wyższego.
• Postępowanie: pacjenci powinni zgłosić się po pomoc medyczną przy pierwszych objawach i są natychmiast oceniani pod kątem hospitalizacji. Poszukuje się innych przyczyn gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia. W zależności od ciężkości stosuje się leczenie wspomagające, tocilizumab i/lub kortykosteroidy, a mogą być potrzebne badania laboratoryjne oceniające krzepnięcie, morfologię krwi oraz czynność płuc, serca, nerek i wątroby.
• Unikać: mieloidalnych czynników wzrostu, zwłaszcza GM-CSF, które mogą nasilać objawy CRS.

Toksyczność neurologiczna, w tym ICANS

Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) może wystąpić razem z CRS, po ustąpieniu CRS lub bez CRS. Występują także ból głowy, encefalopatia (na przykład stan splątania, zaburzenia pamięci, senność lub zaburzenia świadomości) i neuropatia obwodowa. Teklistamab jest wstrzymywany lub odstawiany zależnie od stopnia ICANS (patrz Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych). Pacjenci powinni zgłaszać każdy nowy objaw neurologiczny oraz powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jak opisano w części Wpływ na prowadzenie pojazdów.

Zakażenia i małe stężenie immunoglobulin

Ciężkie zakażenia, w tym zakończone zgonem, występują często. Najczęstsze są zapalenie płuc, COVID-19 i zakażenia górnych dróg oddechowych, a zgłaszano także posocznicę i postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię. Hipogammaglobulinemia występuje u około trzech czwartych pacjentów i zwiększa ryzyko. Schematu stopniowego zwiększania dawki nie rozpoczyna się u pacjenta z aktywnym zakażeniem; można go rozpocząć po ustąpieniu zakażenia. Punkt 4.4 SmPC opisuje zalecane profilaktyczne leczenie przeciwzakaźne.

Niskie wartości morfologii krwi

Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość i limfopenia występują bardzo często, a występuje także gorączka neutropeniczna. Morfologia krwi wskazuje, kiedy dawki są wstrzymywane (patrz Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych).

Identyfikowalność

Ponieważ teklistamab jest biologicznym produktem leczniczym, nazwa i numer serii każdego podanego produktu muszą być wyraźnie odnotowane.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy i antykoncepcja: przed rozpoczęciem leczenia należy zweryfikować, czy kobieta w wieku rozrodczym nie jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez pięć miesięcy po ostatniej dawce. W badaniach klinicznych pacjenci płci męskiej, których partnerka jest w wieku rozrodczym, stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez trzy miesiące po ostatniej dawce.
• Ciąża: brak dostępnych danych. Ludzkie IgG przenikają przez łożysko po pierwszym trymestrze, więc teklistamab może dotrzeć do płodu. Nie zaleca się go stosować w ciąży. Ponieważ wiąże się z hipogammaglobulinemią, należy rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin u noworodków matek leczonych tym lekiem.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy teklistamab przenika do mleka. Pacjentki nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej pięć miesięcy po ostatniej dawce.
• Płodność: brak danych dotyczących płodności, a badań płodności na zwierzętach nie przeprowadzono.

Polisorbat 20

Polisorbat 20 jest substancją pomocniczą o znanym działaniu: każda fiolka 3 ml zawiera 1,2 mg, a każda fiolka 1,7 ml 0,68 mg (0,4 mg/ml).

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Teklistamab ma duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z powodu możliwości wystąpienia ICANS pacjenci są narażeni na ryzyko zaburzeń świadomości. Powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn w trakcie schematu stopniowego zwiększania dawki i przez 48 godzin po jego zakończeniu oraz w razie wystąpienia jakichkolwiek nowych objawów neurologicznych.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, w oryginalnym kartonie w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Utrzymywać nieprzerwany łańcuch chłodniczy od wysyłki do apteki szpitalnej.

Po otwarciu fiolki, również w przygotowanych strzykawkach, wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 dni w temperaturze 2–8 °C oraz przez 24 godziny w temperaturze pokojowej (15–30 °C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik, a zwykle nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że przygotowanie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

2 lata dla nieotwartej fiolki. Po otwarciu patrz Warunki przechowywania. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), na receptę do zastrzeżonego stosowania (Aneks II B): leczenie jest rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu szpiczaka mnogiego. Teklistamab jest wstrzykiwany przez pracownika ochrony zdrowia, dysponującego przeszkolonym personelem i sprzętem do opanowania ciężkich reakcji, takich jak zespół uwalniania cytokin, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, która go podaje, w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.