Teclistamab

Teclistamab è un anticorpo bispecifico umanizzato a lunghezza intera di tipo IgG4, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese con la tecnologia del DNA ricombinante. Un braccio di legame riconosce il recettore CD3 sui linfociti T e l’altro riconosce l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), un recettore della famiglia del fattore di necrosi tumorale presente sulle cellule maligne del mieloma, sulle cellule B in fase tardiva e sulle plasmacellule. Collegando i due tipi di cellule, rivolge i linfociti T del paziente stesso contro il mieloma.

Meccanismo d’azione

• Reindirizzamento dei linfociti T: teclistamab porta i linfociti T CD3-positivi a stretto contatto con le cellule BCMA-positive. I linfociti T vengono attivati e uccidono la cellula bersaglio rilasciando perforina e granzimi immagazzinati nelle loro vescicole secretorie.
• Indipendente dalla presentazione dell’antigene: l’effetto non dipende dalla specificità del recettore dei linfociti T né dalle molecole MHC di classe I sulle cellule presentanti l’antigene.
• Ruolo del BCMA: la segnalazione del BCMA sostiene la sopravvivenza, la maturazione e la proliferazione delle cellule della linea B. Le cellule del mieloma lo esprimono ampiamente e ne dipendono per sopravvivere, il che lo rende un bersaglio adatto.
• Effetti farmacodinamici: nel primo mese di trattamento i linfociti T vengono attivati e ridistribuiti, le cellule B diminuiscono e le citochine seriche (tra cui interleuchina-6, interleuchina-10 e recettore solubile dell’interleuchina-2) aumentano. Lo stesso rilascio di citochine è alla base della sindrome da rilascio di citochine, che la somministrazione incrementale è concepita per ridurre.
• BCMA solubile: nella maggior parte dei pazienti che rispondono il BCMA solubile diminuisce entro un mese, e la diminuzione è maggiore nei pazienti con risposte più profonde.
• Immunogenicità: gli anticorpi anti-farmaco sono stati rilevati molto raramente, senza evidenza che influiscano su farmacocinetica, efficacia o sicurezza.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo l’iniezione sottocutanea la biodisponibilità media è del 72%. Il tempo mediano al picco di concentrazione è di 139 ore (intervallo 19–168) dopo la prima dose settimanale di trattamento e di 72 ore (intervallo 24–168) dopo la 13ª. L’esposizione aumenta approssimativamente in proporzione alla dose tra 0,08 e 3 mg/kg, e circa il 90% dell’esposizione allo stato stazionario viene raggiunto dopo 12 dosi settimanali.
• Accumulo: tra la prima e la 13ª dose settimanale da 1,5 mg/kg, la Cmax aumenta di 4,2 volte, la Ctrough di 4,1 volte e la Cavg di 5,3 volte. Allo stato stazionario con somministrazione settimanale la media geometrica della Cmax è di 23,8 µg/ml e quella della Ctrough di 21,1 µg/ml. La farmacocinetica è coerente sia che teclistamab venga somministrato da solo sia con daratumumab.
• Distribuzione: il volume di distribuzione medio è di 5,63 l (coefficiente di variazione del 29%).
• Metabolismo: come altri anticorpi, teclistamab viene eliminato mediante la normale degradazione delle proteine in piccoli peptidi e amminoacidi anziché dagli enzimi epatici.
• Eliminazione: la clearance diminuisce con la durata del trattamento, in media del 40,8% dall’inizio alla 13ª dose settimanale, quando la media geometrica della clearance è di 0,472 l/giorno. La modellizzazione nei pazienti che interrompono dopo la 13ª dose prevede una riduzione del 50% rispetto alla concentrazione di picco circa 15 giorni dopo il picco e del 97% circa 69 giorni dopo (valori mediani).
• Popolazioni speciali: non è necessario alcun aggiustamento della dose per l’età avanzata, per compromissione renale lieve o moderata o per compromissione epatica lieve.

Teclistamab è utilizzato negli adulti con mieloma multiplo:

• In associazione con daratumumab: mieloma multiplo recidivato o refrattario in pazienti che hanno ricevuto almeno una terapia precedente.
• In monoterapia: mieloma multiplo recidivato e refrattario in pazienti che hanno ricevuto almeno tre terapie precedenti, tra cui un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38, e che hanno mostrato progressione della malattia all’ultima terapia.

• Ipersensibilità a teclistamab o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Le reazioni più frequenti di qualsiasi grado sono ipogammaglobulinemia, neutropenia, sindrome da rilascio di citochine, infezione delle vie respiratorie superiori, dolore muscoloscheletrico, diarrea, anemia, tosse, stanchezza e reazione in sede di iniezione. Reazioni gravi si sono verificate nel 65% dei pazienti, più spesso polmonite (22%), COVID-19 (14%), sindrome da rilascio di citochine (11%), infezione delle vie respiratorie superiori (7%) e sepsi (6%). Le frequenze riportate di seguito derivano da 739 adulti con mieloma multiplo (456 trattati con teclistamab da solo e 283 trattati con teclistamab in associazione con daratumumab) e da segnalazioni successive alla commercializzazione.

Molto comuni (≥1/10): infezione delle vie respiratorie superiori, polmonite, COVID-19, infezione delle vie urinarie, neutropenia, anemia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, ipogammaglobulinemia, sindrome da rilascio di citochine, ipokaliemia, appetito ridotto, cefalea, neuropatia periferica, emorragia, ipertensione, tosse, dispnea, diarrea, nausea, stipsi, vomito, dolore addominale, dolore muscoloscheletrico, reazione in sede di iniezione, stanchezza, piressia, dolore, edema, aumento delle transaminasi, peso diminuito.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi, cellulite, neutropenia febbrile, ipofosfatemia, iponatremia, iperkaliemia, iperamilasemia, encefalopatia, sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS), ipotensione, ipossia, spasmi muscolari, gammaglutamiltransferasi aumentata, lipasi aumentata.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): leucoencefalopatia multifocale progressiva.

Non nota: flare tumorale (segnalato dopo la commercializzazione).

Reazioni gravi di rilievo: la sindrome da rilascio di citochine si è verificata nel 65% dei pazienti e il 27% ha avuto più di un evento. La maggior parte degli eventi era di grado 1 (47%) o di grado 2 (17%), è iniziata durante le dosi incrementali, si è manifestata con una mediana di 2 giorni dopo l’ultima dose ed è durata una mediana di 2 giorni; febbre (65%), ipotensione (13%), ipossia (8%), brividi (6%) e cefalea (4%) erano i segni abituali. La ICANS si è verificata nel 2,7% dei pazienti (grado 3 o 4 nello 0,2%), più spesso come stato confusionale o disgrafia, da 1 a 11 giorni dopo una dose. Infezioni gravi si sono verificate nel 46% dei pazienti e infezioni fatali nel 7%. Le riduzioni delle conte ematiche e le infezioni di grado 3 o 4 sono state frequenti, ad esempio neutropenia (65%), linfopenia (24%), anemia (23%), trombocitopenia (17%) e polmonite (24%).

Non sono stati effettuati studi di interazione con teclistamab. L’RCP indica le seguenti precauzioni.

• Substrati del CYP450 con indice terapeutico ristretto (ad esempio la ciclosporina): le citochine rilasciate all’inizio del trattamento potrebbero sopprimere gli enzimi del CYP450. Il rischio è massimo dall’inizio dello schema posologico incrementale fino a 7 giorni dopo la prima dose di trattamento e durante un episodio di sindrome da rilascio di citochine. In tale periodo si devono monitorare la tossicità o le concentrazioni del farmaco e, se necessario, aggiustare la dose dell’altro medicinale.
• Fattori di crescita mieloidi: in particolare il fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi (GM-CSF) può peggiorare la sindrome da rilascio di citochine e deve essere evitato durante un episodio.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo. Teclistamab viene somministrato solo per iniezione sottocutanea, da un operatore sanitario, con personale medico adeguatamente formato e attrezzature appropriate a disposizione per gestire reazioni gravi, inclusa la sindrome da rilascio di citochine. La dose si basa sul peso corporeo effettivo (l’RCP riporta i volumi di dose in base al peso nel paragrafo 6.6). Il trattamento prosegue fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Somministrazione incrementale e premedicazione

• La somministrazione incrementale inizia ogni ciclo di trattamento, per ridurre la frequenza e la gravità della sindrome da rilascio di citochine. Il mancato rispetto delle dosi o dello schema raccomandati, anche dopo un ritardo nella somministrazione della dose, può aumentare la frequenza e la gravità delle reazioni correlate al meccanismo d’azione, in particolare la sindrome da rilascio di citochine.
• Premedicazione, da 1 a 3 ore prima di ogni dose dello schema posologico incrementale: un corticosteroide (desametasone 16 mg per via orale o endovenosa), un antistaminico (difenidramina 50 mg per via orale o endovenosa, o equivalente) e un antipiretico (paracetamolo da 650 a 1.000 mg per via orale o endovenosa, o equivalente). Può essere necessaria anche prima delle dosi successive nei pazienti che ripetono le dosi incrementali dopo un ritardo o che hanno avuto la sindrome da rilascio di citochine dopo la dose precedente.
• Monitoraggio: ai pazienti viene chiesto di restare a portata di una struttura sanitaria e vengono monitorati quotidianamente per segni e sintomi per 48 ore dopo ogni dose dello schema posologico incrementale.
• Infezione attiva: lo schema posologico incrementale non deve essere somministrato a un paziente con un’infezione attiva.

Schema posologico in monoterapia

Le dosi sono per chilogrammo di peso corporeo effettivo, per iniezione sottocutanea.

• Giorno 1: dose incrementale 1, 0,06 mg/kg.
• Giorno 3: dose incrementale 2, 0,3 mg/kg (può essere somministrata da 2 a 7 giorni dopo la dose incrementale 1).
• Giorno 5: prima dose di trattamento, 1,5 mg/kg (può essere somministrata da 2 a 7 giorni dopo la dose incrementale 2).
• Una settimana dopo la prima dose di trattamento e poi ogni settimana: 1,5 mg/kg una volta alla settimana, con almeno 5 giorni tra le dosi.
• Frequenza ridotta: nei pazienti con una risposta completa o migliore della durata di almeno 6 mesi, si può considerare 1,5 mg/kg ogni due settimane.

Schema posologico con daratumumab

Nei pazienti con almeno una terapia precedente, teclistamab viene associato a daratumumab per via sottocutanea. Daratumumab viene dosato come nel proprio RCP per la monoterapia, tranne che la premedicazione con desametasone (o equivalente) non viene somministrata dopo lo schema posologico incrementale di teclistamab.

• Giorno 1: solo daratumumab.
• Giorno 2: dose incrementale 1, 0,06 mg/kg, almeno 20 ore dopo daratumumab.
• Giorno 4: dose incrementale 2, 0,3 mg/kg (da 2 a 7 giorni dopo la dose incrementale 1).
• Giorno 8: prima dose di trattamento, 1,5 mg/kg (da 2 a 7 giorni dopo la dose incrementale 2).
• Dalla settimana 3 alla 8: 1,5 mg/kg ogni settimana, con almeno 5 giorni tra le dosi.
• Dalla settimana 9 alla 24: 3 mg/kg ogni due settimane, con almeno 12 giorni tra le dosi.
• Dalla settimana 25 in poi: 3 mg/kg ogni quattro settimane.
• Tempistica: teclistamab viene somministrato almeno 3 ore dopo daratumumab per la prima dose di trattamento e successivamente almeno 15 minuti dopo daratumumab.

Ripresa dopo un ritardo della dose

Se una dose viene ritardata, il trattamento riprende come indicato di seguito e la premedicazione viene somministrata prima della dose.

• Dopo la dose incrementale 1: un ritardo di più di 1 settimana comporta la ripresa dalla dose incrementale 1.
• Dopo la dose incrementale 2: un ritardo da 8 a 28 giorni comporta la ripetizione della dose incrementale 2 e la prosecuzione dello schema; più di 28 giorni comporta la ripresa dalla dose incrementale 1.
• Dopo qualsiasi dose di trattamento: un ritardo da 8 a 63 giorni (fino a 9 settimane) comporta la prosecuzione con l’ultima dose di trattamento e il relativo schema; da 64 a 112 giorni (più di 9 e fino a 16 settimane) comporta la ripresa dalla dose incrementale 2; più di 112 giorni (oltre 16 settimane) comporta la ripresa dalla dose incrementale 1.

Modifiche della dose per effetti indesiderati

Le riduzioni della dose non sono raccomandate per la monoterapia. In associazione con daratumumab, teclistamab non viene ridotto durante la somministrazione incrementale o la prima dose di trattamento da 1,5 mg/kg; l’RCP descrive come gestire la tossicità nelle dosi successive, e le modifiche della dose di daratumumab seguono il proprio RCP. Le dosi vengono invece ritardate o interrotte:

• Sindrome da rilascio di citochine: sospendere fino alla risoluzione. Dopo un grado 2 o un primo episodio di grado 3 di durata inferiore a 48 ore, somministrare la premedicazione prima della dose successiva e monitorare quotidianamente per 48 ore dopo di essa. Interrompere definitivamente per il grado 4, o per il grado 3 che si ripresenta o dura più di 48 ore.
• ICANS: sospendere fino alla risoluzione. Dopo un grado 2 o un primo evento di grado 3, monitorare quotidianamente per 48 ore dopo la dose successiva. Interrompere definitivamente per il grado 4 o per il grado 3 ricorrente.
• Infezioni: sospendere le ulteriori dosi di trattamento in caso di infezione di grado 3 o 4 fino a quando non vi sono evidenze di infezione attiva.
• Conte ematiche: sospendere se i neutrofili scendono sotto 0,5 × 10⁹/l (fino a 0,5 × 10⁹/l o più), in caso di neutropenia febbrile (fino a quando i neutrofili raggiungono 1,0 × 10⁹/l e la febbre si risolve), o se l’emoglobina scende sotto 8 g/dl (fino a 8 g/dl o più). Per le piastrine, sospendere sotto 25.000/µl, oppure a 25.000–50.000/µl con sanguinamento, fino a 25.000/µl o più senza sanguinamento; nella terapia di associazione la soglia è 50.000/µl.
• Altre reazioni: per altre reazioni di grado 3 o 4, sospendere fino a un miglioramento al grado 2 o migliore.

Popolazioni speciali

• Bambini e adolescenti: non vi è un uso rilevante nel trattamento del mieloma multiplo.
• Anziani: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; l’RCP non fornisce raccomandazioni per la compromissione grave.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve; l’RCP non fornisce raccomandazioni per la compromissione moderata o grave.

Sindrome da rilascio di citochine

Può verificarsi una sindrome da rilascio di citochine (CRS), incluse reazioni potenzialmente letali o fatali. I segni e i sintomi comprendono febbre, ipossia, brividi, ipotensione, tachicardia, cefalea e aumento degli enzimi epatici. Le complicanze potenzialmente letali comprendono disfunzione cardiaca, sindrome da distress respiratorio dell’adulto, tossicità neurologica, insufficienza renale e/o epatica e coagulazione intravascolare disseminata.

• Prevenzione: somministrazione incrementale e premedicazione (corticosteroide, antistaminico, antipiretico) prima di ogni dose incrementale. I pazienti che hanno avuto una CRS dopo la dose precedente ricevono di nuovo la premedicazione prima della dose successiva.
• Monitoraggio: i pazienti restano a portata di una struttura sanitaria e vengono monitorati quotidianamente per 48 ore dopo qualsiasi dose dello schema posologico incrementale e dopo una dose somministrata a seguito di una CRS di grado 2 o superiore.
• Gestione: i pazienti devono rivolgersi a un medico al primo segno e vengono valutati immediatamente per il ricovero. Si ricercano altre cause di febbre, ipossia e ipotensione. Vengono somministrati trattamenti di supporto, tocilizumab e/o corticosteroidi in base alla gravità, e possono essere necessari esami di laboratorio per coagulazione, conte ematiche e funzionalità polmonare, cardiaca, renale ed epatica.
• Da evitare: fattori di crescita mieloidi, in particolare il GM-CSF, che possono peggiorare i sintomi della CRS.

Tossicità neurologica inclusa la ICANS

La sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) può verificarsi insieme alla CRS, dopo la risoluzione della CRS o in assenza di CRS. Si verificano anche cefalea, encefalopatia (ad esempio stato confusionale, compromissione della memoria, sonnolenza o depressione dello stato di coscienza) e neuropatia periferica. Teclistamab viene sospeso o interrotto in base al grado della ICANS (vedere Modifiche della dose per effetti indesiderati). I pazienti devono segnalare qualsiasi nuovo sintomo neurologico ed evitare di guidare e di usare macchinari come descritto in Effetti sulla guida.

Infezioni e bassi livelli di immunoglobuline

Le infezioni gravi, comprese quelle fatali, sono comuni. Polmonite, COVID-19 e infezioni delle vie respiratorie superiori sono le più frequenti, e sono stati segnalati sepsi e leucoencefalopatia multifocale progressiva. L’ipogammaglobulinemia si verifica in circa tre quarti dei pazienti e aumenta il rischio. Lo schema posologico incrementale non viene iniziato in un paziente con un’infezione attiva; può procedere una volta risolta l’infezione. Il paragrafo 4.4 dell’RCP illustra la terapia antinfettiva profilattica raccomandata.

Conte ematiche basse

Neutropenia, trombocitopenia, anemia e linfopenia sono molto comuni, e si verifica neutropenia febbrile. Le conte ematiche guidano il momento in cui le dosi vengono sospese (vedere Modifiche della dose per effetti indesiderati).

Tracciabilità

Poiché teclistamab è un medicinale biologico, il nome e il numero di lotto di ogni prodotto somministrato devono essere registrati in modo chiaro.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza e contraccezione: lo stato di gravidanza nelle donne in età fertile deve essere verificato prima di iniziare il trattamento. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per cinque mesi dopo l’ultima dose. Negli studi clinici, i pazienti di sesso maschile con una partner in età fertile hanno usato un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per tre mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non sono disponibili dati. Le IgG umane attraversano la placenta dopo il primo trimestre, quindi teclistamab può raggiungere il feto. Non è raccomandato in gravidanza. Poiché è associato a ipogammaglobulinemia, si deve considerare la valutazione dei livelli di immunoglobuline nei neonati di madri trattate.
• Allattamento: non è noto se teclistamab passi nel latte. Le pazienti non devono allattare durante il trattamento e per almeno cinque mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non vi sono dati sulla fertilità e non sono stati condotti studi sulla fertilità negli animali.

Polisorbato 20

Il polisorbato 20 è l’eccipiente con effetti noti: ogni flaconcino da 3 ml contiene 1,2 mg e ogni flaconcino da 1,7 ml 0,68 mg (0,4 mg/ml).

Effetti sulla guida

Teclistamab ha un’influenza importante sulla capacità di guidare e di usare macchinari. A causa della possibilità di ICANS, i pazienti sono a rischio di una depressione dello stato di coscienza. Devono evitare di guidare e di usare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi durante lo schema posologico incrementale e per 48 ore dopo il suo completamento, e se compaiono nuovi sintomi neurologici.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C, nella scatola originale per proteggerli dalla luce. Non congelare. Mantenere la catena del freddo ininterrotta dalla spedizione alla farmacia ospedaliera.

Dopo l’apertura di un flaconcino, anche nelle siringhe preparate, la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 8 giorni a 2–8 °C e per 24 ore a temperatura ambiente (15–30 °C). Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la preparazione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

2 anni per il flaconcino non aperto. Dopo l’apertura, vedere Condizioni di conservazione. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), con prescrizione medica limitativa (Allegato II B): il trattamento viene iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento del mieloma multiplo. Teclistamab viene iniettato da un operatore sanitario con personale formato e attrezzature per gestire reazioni gravi come la sindrome da rilascio di citochine, per cui viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C.