Teclistamab

Teclistamab es un anticuerpo biespecífico humanizado de tamaño completo del tipo IgG4, producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. Un brazo de unión reconoce el receptor CD3 de los linfocitos T y el otro reconoce el antígeno de maduración de linfocitos B (BCMA), un receptor de la familia del factor de necrosis tumoral presente en las células malignas del mieloma, en los linfocitos B en fase avanzada y en las células plasmáticas. Al unir ambos tipos de células, teclistamab dirige los propios linfocitos T del paciente contra el mieloma.

Mecanismo de acción

• Redirección de los linfocitos T: teclistamab acerca los linfocitos T positivos para CD3 a las células positivas para BCMA. Los linfocitos T se activan y destruyen la célula diana liberando perforina y granzimas almacenadas en sus vesículas secretoras.
• Independiente de la presentación de antígenos: el efecto no depende de la especificidad del receptor de los linfocitos T ni de las moléculas del CMH de clase I de las células presentadoras de antígenos.
• Papel del BCMA: la señalización del BCMA favorece la supervivencia, la maduración y la proliferación de las células del linaje B. Las células del mieloma lo expresan ampliamente y dependen de él para sobrevivir, lo que lo convierte en una diana adecuada.
• Efectos farmacodinámicos: durante el primer mes de tratamiento los linfocitos T se activan y se redistribuyen, los linfocitos B disminuyen y las citocinas séricas (entre ellas la interleucina-6, la interleucina-10 y el receptor soluble de la interleucina-2) aumentan. La misma liberación de citocinas subyace al síndrome de liberación de citocinas, que la escalada de dosis pretende reducir.
• BCMA soluble: en la mayoría de los pacientes que responden, el BCMA soluble disminuye en un mes, y el descenso es mayor en los pacientes con respuestas más profundas.
• Inmunogenicidad: se detectaron anticuerpos antifármaco muy raramente, sin evidencia de que afecten a la farmacocinética, la eficacia o la seguridad.

Farmacocinética

• Absorción: tras la inyección subcutánea, la biodisponibilidad media es del 72 %. La mediana del tiempo hasta la concentración máxima es de 139 horas (intervalo 19–168) tras la primera dosis semanal de tratamiento y de 72 horas (intervalo 24–168) tras la 13.ª. La exposición aumenta aproximadamente en proporción a la dosis entre 0,08 y 3 mg/kg, y se alcanza alrededor del 90 % de la exposición en estado estacionario tras 12 dosis semanales.
• Acumulación: entre la primera y la 13.ª dosis semanal de 1,5 mg/kg, la Cmax aumenta 4,2 veces, la Ctrough 4,1 veces y la Cavg 5,3 veces. En estado estacionario con la administración semanal, la media geométrica de la Cmax es de 23,8 µg/ml y la de la Ctrough de 21,1 µg/ml. La farmacocinética es coherente tanto si teclistamab se administra solo como con daratumumab.
• Distribución: el volumen medio de distribución es de 5,63 l (coeficiente de variación del 29 %).
• Metabolismo: como otros anticuerpos, teclistamab se elimina mediante la degradación proteica normal a péptidos pequeños y aminoácidos, y no mediante enzimas hepáticas.
• Eliminación: el aclaramiento disminuye con el tiempo de tratamiento, en una media del 40,8 % desde el inicio hasta la 13.ª dosis semanal, cuando la media geométrica del aclaramiento es de 0,472 l/día. El modelado en pacientes que interrumpen el tratamiento tras la 13.ª dosis predice una disminución del 50 % respecto a la concentración máxima unos 15 días después del máximo y del 97 % unos 69 días después (valores de la mediana).
• Poblaciones especiales: no se necesita ajustar la dosis por edad avanzada, por insuficiencia renal leve o moderada ni por insuficiencia hepática leve.

Teclistamab se utiliza en adultos con mieloma múltiple:

• En combinación con daratumumab: mieloma múltiple en recaída o refractario en pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo.
• En monoterapia: mieloma múltiple en recaída y refractario en pacientes que han recibido al menos tres tratamientos previos, incluidos un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo anti-CD38, y que han presentado progresión de la enfermedad con el último tratamiento.

• Hipersensibilidad a teclistamab o a alguno de los excipientes.

Las reacciones más frecuentes de cualquier grado son hipogammaglobulinemia, neutropenia, síndrome de liberación de citocinas, infección de las vías respiratorias altas, dolor musculoesquelético, diarrea, anemia, tos, fatiga y reacción en la zona de inyección. Se produjeron reacciones graves en el 65 % de los pacientes, con mayor frecuencia neumonía (22 %), COVID-19 (14 %), síndrome de liberación de citocinas (11 %), infección de las vías respiratorias altas (7 %) y sepsis (6 %). Las frecuencias que se indican a continuación proceden de 739 adultos con mieloma múltiple (456 tratados con teclistamab solo y 283 con teclistamab en combinación con daratumumab) y de notificaciones posteriores a la comercialización.

Muy frecuentes (≥1/10): infección de las vías respiratorias altas, neumonía, COVID-19, infección del tracto urinario, neutropenia, anemia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, hipogammaglobulinemia, síndrome de liberación de citocinas, hipopotasemia, apetito disminuido, cefalea, neuropatía periférica, hemorragia, hipertensión, tos, disnea, diarrea, náuseas, estreñimiento, vómitos, dolor abdominal, dolor musculoesquelético, reacción en la zona de inyección, fatiga, fiebre, dolor, edema, elevación de las transaminasas, peso disminuido.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis, celulitis, neutropenia febril, hipofosfatemia, hiponatremia, hiperpotasemia, hiperamilasemia, encefalopatía, síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras (ICANS), hipotensión, hipoxia, espasmos musculares, elevación de la gamma-glutamil transferasa, elevación de la lipasa.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Frecuencia no conocida: pseudoprogresión tumoral (notificada tras la comercialización).

Reacciones graves destacables: el síndrome de liberación de citocinas se produjo en el 65 % de los pacientes y el 27 % tuvo más de un episodio. La mayoría de los episodios fueron de grado 1 (47 %) o de grado 2 (17 %), comenzaron durante las dosis de escalada, aparecieron una mediana de 2 días después de la última dosis y duraron una mediana de 2 días; fiebre (65 %), hipotensión (13 %), hipoxia (8 %), escalofríos (6 %) y cefalea (4 %) fueron los signos habituales. El ICANS se produjo en el 2,7 % de los pacientes (grado 3 o 4 en el 0,2 %), con mayor frecuencia como estado confusional o disgrafía, de 1 a 11 días después de una dosis. Se produjeron infecciones graves en el 46 % de los pacientes e infecciones mortales en el 7 %. Los descensos de los recuentos sanguíneos y las infecciones de grado 3 o 4 fueron frecuentes, por ejemplo neutropenia (65 %), linfopenia (24 %), anemia (23 %), trombocitopenia (17 %) y neumonía (24 %).

No se han realizado estudios de interacciones con teclistamab. La ficha técnica indica las siguientes precauciones.

• Sustratos del CYP450 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, la ciclosporina): las citocinas liberadas al inicio del tratamiento podrían suprimir las enzimas del CYP450. El riesgo es máximo desde el inicio de la pauta de escalada de dosis hasta 7 días después de la primera dosis de tratamiento, y durante un episodio de síndrome de liberación de citocinas. En ese periodo se debe vigilar la toxicidad o las concentraciones del fármaco y ajustar la dosis del otro medicamento según sea necesario.
• Factores de crecimiento mieloides: el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) en particular puede empeorar el síndrome de liberación de citocinas y debe evitarse durante un episodio.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple. Teclistamab se administra únicamente mediante inyección subcutánea, por un profesional sanitario, con personal médico formado y equipo adecuado disponibles para manejar las reacciones graves, incluido el síndrome de liberación de citocinas. La dosis se basa en el peso corporal real (la ficha técnica indica los volúmenes de dosis en función del peso en la sección 6.6). El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Escalada de dosis y medicamentos previos al tratamiento

• La escalada de dosis inicia cada curso de tratamiento, para reducir la frecuencia y la gravedad del síndrome de liberación de citocinas. No seguir las dosis o la pauta recomendadas, incluso tras un retraso de la dosis, puede aumentar la frecuencia y la gravedad de las reacciones relacionadas con el mecanismo de acción, en particular el síndrome de liberación de citocinas.
• Medicamentos previos al tratamiento, de 1 a 3 horas antes de cada dosis de la pauta de escalada de dosis: un corticosteroide (dexametasona 16 mg por vía oral o intravenosa), un antihistamínico (difenhidramina 50 mg por vía oral o intravenosa, o equivalente) y un antipirético (paracetamol 650 a 1.000 mg por vía oral o intravenosa, o equivalente). También pueden ser necesarios antes de dosis posteriores en pacientes que repiten dosis de escalada tras un retraso o que tuvieron síndrome de liberación de citocinas después de la dosis anterior.
• Monitorización: se indica a los pacientes que permanezcan cerca de un centro sanitario y se les vigila a diario para detectar signos y síntomas durante 48 horas después de cada dosis de la pauta de escalada de dosis.
• Infección activa: la pauta de escalada de dosis no debe administrarse a un paciente con una infección activa.

Pauta posológica en monoterapia

Las dosis se expresan por kilogramo de peso corporal real, mediante inyección subcutánea.

• Día 1: escalada de dosis 1, 0,06 mg/kg.
• Día 3: escalada de dosis 2, 0,3 mg/kg (puede administrarse de 2 a 7 días después de la escalada de dosis 1).
• Día 5: primera dosis de tratamiento, 1,5 mg/kg (puede administrarse de 2 a 7 días después de la escalada de dosis 2).
• Una semana después de la primera dosis de tratamiento y semanalmente a partir de entonces: 1,5 mg/kg una vez por semana, con al menos 5 días entre dosis.
• Frecuencia reducida: en pacientes con respuesta completa o mejor que dure al menos 6 meses, puede considerarse 1,5 mg/kg cada dos semanas.

Pauta posológica con daratumumab

En los pacientes con al menos un tratamiento previo, teclistamab se combina con daratumumab subcutáneo. Daratumumab se dosifica como en su propia ficha técnica para la monoterapia, salvo que la premedicación con dexametasona (o equivalente) no se administra después de la pauta de escalada de dosis de teclistamab.

• Día 1: solo daratumumab.
• Día 2: escalada de dosis 1, 0,06 mg/kg, al menos 20 horas después de daratumumab.
• Día 4: escalada de dosis 2, 0,3 mg/kg (de 2 a 7 días después de la escalada de dosis 1).
• Día 8: primera dosis de tratamiento, 1,5 mg/kg (de 2 a 7 días después de la escalada de dosis 2).
• Semanas 3 a 8: 1,5 mg/kg semanalmente, con al menos 5 días entre dosis.
• Semanas 9 a 24: 3 mg/kg cada dos semanas, con al menos 12 días entre dosis.
• A partir de la semana 25: 3 mg/kg cada cuatro semanas.
• Momento de administración: teclistamab se administra al menos 3 horas después de daratumumab para la primera dosis de tratamiento y al menos 15 minutos después de este en adelante.

Reinicio tras un retraso de la dosis

Si se retrasa una dosis, el tratamiento se reanuda como se indica a continuación y se administran los medicamentos previos al tratamiento antes de la dosis.

• Tras la escalada de dosis 1: un retraso de más de 1 semana implica reiniciar con la escalada de dosis 1.
• Tras la escalada de dosis 2: un retraso de 8 a 28 días implica repetir la escalada de dosis 2 y continuar la pauta; más de 28 días implica reiniciar con la escalada de dosis 1.
• Tras cualquier dosis de tratamiento: un retraso de 8 a 63 días (hasta 9 semanas) implica continuar con la última dosis de tratamiento y su pauta; de 64 a 112 días (más de 9 y hasta 16 semanas) implica reiniciar con la escalada de dosis 2; más de 112 días (más de 16 semanas) implica reiniciar con la escalada de dosis 1.

Modificaciones de la dosis por efectos adversos

No se recomiendan reducciones de dosis en monoterapia. En combinación con daratumumab, teclistamab no se reduce durante la escalada de dosis ni en la primera dosis de tratamiento de 1,5 mg/kg; la ficha técnica describe cómo manejar la toxicidad en las dosis posteriores, y los cambios de dosis de daratumumab siguen su propia ficha técnica. En su lugar, las dosis se retrasan o se suspenden:

• Síndrome de liberación de citocinas: suspender hasta que se resuelva. Tras un grado 2 o un primer episodio de grado 3 de menos de 48 horas de duración, administrar los medicamentos previos al tratamiento antes de la siguiente dosis y vigilar a diario durante 48 horas después de esta. Interrumpir definitivamente en el grado 4 o en el grado 3 que reaparece o dura más de 48 horas.
• ICANS: suspender hasta que se resuelva. Tras un grado 2 o un primer episodio de grado 3, vigilar a diario durante 48 horas después de la siguiente dosis. Interrumpir definitivamente en el grado 4 o en el grado 3 recurrente.
• Infecciones: suspender las dosis de tratamiento posteriores en caso de infección de grado 3 o 4 hasta que no haya evidencia de infección activa.
• Recuentos sanguíneos: suspender si los neutrófilos descienden por debajo de 0,5 × 10⁹/l (hasta que sean de 0,5 × 10⁹/l o más), en la neutropenia febril (hasta que los neutrófilos alcancen 1,0 × 10⁹/l y se resuelva la fiebre), o si la hemoglobina desciende por debajo de 8 g/dl (hasta que sea de 8 g/dl o más). En cuanto a las plaquetas, suspender por debajo de 25.000/µl, o con 25.000–50.000/µl si hay hemorragia, hasta que sean de 25.000/µl o más sin hemorragia; en el tratamiento combinado el umbral es de 50.000/µl.
• Otras reacciones: ante otras reacciones de grado 3 o 4, suspender hasta que mejoren a grado 2 o mejor.

Poblaciones especiales

• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante en el tratamiento del mieloma múltiple.
• Personas de edad avanzada: sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada; la ficha técnica no da ninguna recomendación para la insuficiencia grave.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve; la ficha técnica no da ninguna recomendación para la insuficiencia moderada o grave.

Síndrome de liberación de citocinas

Puede producirse un síndrome de liberación de citocinas (SLC), incluidas reacciones potencialmente mortales o mortales. Los signos y síntomas incluyen fiebre, hipoxia, escalofríos, hipotensión, taquicardia, cefalea y elevación de las enzimas hepáticas. Las complicaciones potencialmente mortales incluyen disfunción cardíaca, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, toxicidad neurológica, insuficiencia renal y/o hepática y coagulación intravascular diseminada.

• Prevención: escalada de dosis y medicamentos previos al tratamiento (corticosteroide, antihistamínico, antipirético) antes de cada dosis de escalada. Los pacientes que tuvieron SLC después de la dosis anterior reciben de nuevo los medicamentos previos al tratamiento antes de la siguiente dosis.
• Monitorización: los pacientes permanecen cerca de un centro sanitario y se les vigila a diario durante 48 horas después de cualquier dosis de la pauta de escalada de dosis, y después de una dosis administrada tras un SLC de grado 2 o superior.
• Manejo: los pacientes deben buscar atención médica ante el primer signo y se evalúa de inmediato la necesidad de hospitalización. Se buscan otras causas de fiebre, hipoxia e hipotensión. Se administran cuidados de soporte, tocilizumab y/o corticosteroides según la gravedad, y pueden ser necesarias pruebas de laboratorio de coagulación, recuentos sanguíneos y función pulmonar, cardíaca, renal y hepática.
• Evitar: los factores de crecimiento mieloides, especialmente el GM-CSF, que pueden empeorar los síntomas del SLC.

Toxicidad neurológica, incluido el ICANS

El síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras (ICANS) puede aparecer junto con el SLC, después de que se haya resuelto el SLC o sin SLC. También se producen cefalea, encefalopatía (por ejemplo, estado confusional, deterioro de la memoria, somnolencia o disminución del nivel de consciencia) y neuropatía periférica. Teclistamab se suspende o se interrumpe según el grado del ICANS (véase Modificaciones de la dosis por efectos adversos). Los pacientes deben comunicar cualquier síntoma neurológico nuevo y evitar conducir y utilizar máquinas como se describe en Efecto sobre la conducción.

Infecciones y niveles bajos de inmunoglobulinas

Las infecciones graves, incluidas las mortales, son frecuentes. La neumonía, la COVID-19 y las infecciones de las vías respiratorias altas son las más frecuentes, y se han notificado sepsis y leucoencefalopatía multifocal progresiva. La hipogammaglobulinemia se produce en alrededor de tres cuartas partes de los pacientes y aumenta el riesgo. La pauta de escalada de dosis no se inicia en un paciente con una infección activa; puede seguir adelante una vez resuelta la infección. La sección 4.4 de la ficha técnica expone el tratamiento antiinfeccioso profiláctico recomendado.

Recuentos sanguíneos bajos

La neutropenia, la trombocitopenia, la anemia y la linfopenia son muy frecuentes, y se produce neutropenia febril. Los recuentos sanguíneos orientan sobre cuándo se suspenden las dosis (véase Modificaciones de la dosis por efectos adversos).

Trazabilidad

Dado que teclistamab es un medicamento biológico, el nombre y el número de lote de cada producto administrado deben estar claramente registrados.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Prueba de embarazo y anticoncepción: debe comprobarse el estado de embarazo en mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante cinco meses después de la última dosis. En los estudios clínicos, los pacientes varones con una pareja en edad fértil utilizaron un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante tres meses después de la última dosis.
• Embarazo: no se dispone de datos. La IgG humana atraviesa la placenta después del primer trimestre, por lo que teclistamab puede llegar al feto. No se recomienda durante el embarazo. Dado que se asocia con hipogammaglobulinemia, debe considerarse la evaluación de los niveles de inmunoglobulinas en los recién nacidos de madres tratadas.
• Lactancia: se desconoce si teclistamab pasa a la leche materna. Las pacientes no deben dar el pecho durante el tratamiento ni durante al menos cinco meses después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos sobre la fertilidad y no se han realizado estudios de fertilidad en animales.

Polisorbato 20

El polisorbato 20 es el excipiente de efecto conocido: cada vial de 3 ml contiene 1,2 mg y cada vial de 1,7 ml 0,68 mg (0,4 mg/ml).

Efecto sobre la conducción

Teclistamab tiene una influencia importante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debido a la posibilidad de ICANS, los pacientes corren el riesgo de sufrir una depresión del nivel de consciencia. Deben evitar conducir y utilizar maquinaria pesada o potencialmente peligrosa durante la pauta de escalada de dosis y durante las 48 horas posteriores a su finalización, y si aparece algún síntoma neurológico nuevo.

Conservar los viales en nevera a 2–8 °C, en el embalaje original para protegerlos de la luz. No congelar. Mantener la cadena de frío sin interrupciones desde el envío hasta la farmacia hospitalaria.

Tras abrir un vial, también en jeringas preparadas, se ha demostrado la estabilidad química y física durante 8 días a 2–8 °C y durante 24 horas a temperatura ambiente (15–30 °C). Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y las condiciones antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían superar las 24 horas a 2–8 °C, a menos que la preparación se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

2 años para el vial sin abrir. Tras la apertura, véase Condiciones de conservación. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (Anexo II B): el tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple. Un profesional sanitario inyecta teclistamab, con personal formado y equipo para manejar reacciones graves como el síndrome de liberación de citocinas, por lo que se suministra al hospital o clínica que lo administra, con transporte en cadena de frío a 2–8 °C.