Теклістамаб

Теклістамаб — повнорозмірне гуманізоване біспецифічне антитіло типу IgG4, що виробляється в клітинах яєчника китайського хом’яка методом рекомбінантної ДНК. Одне зв’язувальне плече розпізнає рецептор CD3 на Т-клітинах, а інше — антиген дозрівання В-клітин (BCMA), рецептор родини фактора некрозу пухлин, що виявляється на злоякісних клітинах мієломи, В-клітинах пізніх стадій і плазматичних клітинах. З’єднуючи два типи клітин, він спрямовує власні Т-клітини пацієнта проти мієломи.

Механізм дії

• Перенаправлення Т-клітин: теклістамаб зближує CD3-позитивні Т-клітини з BCMA-позитивними клітинами. Т-клітини активуються й знищують клітину-мішень, вивільняючи перфорин і гранзими, що зберігаються в їхніх секреторних везикулах.
• Незалежність від презентації антигену: ефект не залежить ні від специфічності Т-клітинного рецептора, ні від молекул MHC класу I на антигенпрезентувальних клітинах.
• Роль BCMA: сигналювання BCMA підтримує виживання, дозрівання та проліферацію клітин В-клітинної лінії. Клітини мієломи широко експресують його й залежать від нього щодо виживання, що робить його придатною мішенню.
• Фармакодинамічні ефекти: протягом першого місяця лікування Т-клітини активуються та перерозподіляються, кількість В-клітин знижується, а рівень цитокінів у сироватці (зокрема інтерлейкіну-6, інтерлейкіну-10 та розчинного рецептора інтерлейкіну-2) підвищується. Це саме вивільнення цитокінів лежить в основі синдрому вивільнення цитокінів, для зменшення якого призначене ступінчасте підвищення дози.
• Розчинний BCMA: у більшості пацієнтів, які відповіли на лікування, розчинний BCMA знижується протягом місяця, причому зниження більше в пацієнтів із глибшою відповіддю.
• Імуногенність: антитіла до препарату виявляли дуже рідко, без доказів їхнього впливу на фармакокінетику, ефективність чи безпеку.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після підшкірної ін’єкції середня біодоступність становить 72 %. Медіана часу до досягнення піка концентрації — 139 годин (діапазон 19–168) після першої щотижневої лікувальної дози та 72 години (діапазон 24–168) після 13-ї. Експозиція зростає приблизно пропорційно дозі в діапазоні від 0,08 до 3 мг/кг, а близько 90 % експозиції в рівноважному стані досягається після 12 щотижневих доз.
• Накопичення: між першою та 13-ю щотижневою дозою 1,5 мг/кг Cmax зростає в 4,2 раза, Ctrough — у 4,1 раза, а Cavg — у 5,3 раза. У рівноважному стані за щотижневого введення середнє геометричне Cmax становить 23,8 мкг/мл, а Ctrough — 21,1 мкг/мл. Фармакокінетика однакова незалежно від того, чи вводять теклістамаб окремо, чи з даратумумабом.
• Розподіл: середній об’єм розподілу становить 5,63 л (коефіцієнт варіації 29 %).
• Метаболізм: як і інші антитіла, теклістамаб виводиться шляхом нормального розщеплення білків до невеликих пептидів і амінокислот, а не печінковими ферментами.
• Виведення: кліренс знижується в міру лікування — у середньому на 40,8 % від початку до 13-ї щотижневої дози, коли середній геометричний кліренс становить 0,472 л/добу. Моделювання в пацієнтів, які припиняють лікування після 13-ї дози, передбачає зниження на 50 % від піка концентрації приблизно через 15 днів після піка та на 97 % приблизно через 69 днів після нього (медіанні значення).
• Особливі групи пацієнтів: корекція дози не потрібна при похилому віці, легкому або помірному порушенні функції нирок і легкому порушенні функції печінки.

Теклістамаб застосовують у дорослих із множинною мієломою:

• У комбінації з даратумумабом: рецидивуюча або рефрактерна множинна мієлома в пацієнтів, які отримали щонайменше одну попередню лінію терапії.
• У монотерапії: рецидивуюча та рефрактерна множинна мієлома в пацієнтів, які отримали щонайменше три попередні лінії терапії, включно з імуномодулятором, інгібітором протеасом і антитілом до CD38, і в яких було відзначено прогресування захворювання на останній лінії терапії.

• Гіперчутливість до теклістамабу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Найчастіші реакції будь-якого ступеня — гіпогамаглобулінемія, нейтропенія, синдром вивільнення цитокінів, інфекція верхніх дихальних шляхів, скелетно-м’язовий біль, діарея, анемія, кашель, втомлюваність і реакція в місці ін’єкції. Серйозні реакції виникали у 65 % пацієнтів, найчастіше пневмонія (22 %), COVID-19 (14 %), синдром вивільнення цитокінів (11 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (7 %) і сепсис (6 %). Наведена нижче частота отримана за даними 739 дорослих із множинною мієломою (456 отримували теклістамаб у монотерапії, а 283 — у комбінації з даратумумабом) та за повідомленнями післяреєстраційного періоду.

Дуже часті (≥1/10): інфекція верхніх дихальних шляхів, пневмонія, COVID-19, інфекція сечовивідних шляхів, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лімфопенія, лейкопенія, гіпогамаглобулінемія, синдром вивільнення цитокінів, гіпокаліємія, зниження апетиту, головний біль, периферична нейропатія, кровотеча, артеріальна гіпертензія, кашель, задишка, діарея, нудота, запор, блювання, біль у животі, скелетно-м’язовий біль, реакція в місці ін’єкції, втомлюваність, підвищення температури тіла, біль, набряки, підвищення активності трансаміназ, зниження маси тіла.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис, запалення підшкірної клітковини, фебрильна нейтропенія, гіпофосфатемія, гіпонатріємія, гіперкаліємія, гіперамілаземія, енцефалопатія, синдром нейротоксичності, асоційований з імунними ефекторними клітинами (ICANS), артеріальна гіпотензія, гіпоксія, м’язові спазми, підвищення активності гамма-глутамілтрансферази, підвищення активності ліпази.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія.

Частота невідома: загострення пухлинного процесу (повідомлялося в післяреєстраційний період).

Значущі серйозні реакції: синдром вивільнення цитокінів розвинувся у 65 % пацієнтів, у 27 % було більше одного епізоду. Більшість епізодів були 1-го (47 %) або 2-го (17 %) ступеня, починалися під час ступінчастих доз, виникали в медіані через 2 дні після останньої дози й тривали в медіані 2 дні; звичайними ознаками були гарячка (65 %), артеріальна гіпотензія (13 %), гіпоксія (8 %), озноб (6 %) і головний біль (4 %). ICANS розвинувся у 2,7 % пацієнтів (3-го або 4-го ступеня у 0,2 %), найчастіше у вигляді сплутаності свідомості або дисграфії, від 1 до 11 днів після введення дози. Тяжкі інфекції розвинулися у 46 % пацієнтів, а інфекції з летальним наслідком — у 7 %. Зниження показників крові та інфекції 3-го або 4-го ступеня були частими, наприклад нейтропенія (65 %), лімфопенія (24 %), анемія (23 %), тромбоцитопенія (17 %) і пневмонія (24 %).

Досліджень взаємодії з теклістамабом не проводили. У SmPC наведено такі запобіжні заходи.

• Субстрати CYP450 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, циклоспорин): цитокіни, що вивільняються на початку лікування, можуть пригнічувати ферменти CYP450. Ризик найвищий від початку схеми ступінчастого підвищення дози до 7 днів після першої лікувальної дози, а також під час епізоду синдрому вивільнення цитокінів. У цей період слід контролювати токсичність або концентрації препарату й за потреби коригувати дозу іншого лікарського засобу.
• Мієлоїдні фактори росту: гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор (ГМ-КСФ), зокрема, може посилювати синдром вивільнення цитокінів, і його слід уникати під час епізоду.

Лікування мають розпочинати й контролювати лікарі, які мають досвід лікування множинної мієломи. Теклістамаб вводить лише підшкірною ін’єкцією медичний працівник за наявності навченого медичного персоналу та належного обладнання для лікування тяжких реакцій, включно із синдромом вивільнення цитокінів. Дозу розраховують на основі фактичної маси тіла (в SmPC об’єми доз залежно від маси тіла наведено в розділі 6.6). Лікування триває до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Ступінчасте підвищення дози та премедикація

• Ступінчасте підвищення дози розпочинає кожен курс лікування, щоб зменшити частоту й тяжкість синдрому вивільнення цитокінів. Недотримання рекомендованих доз або схеми, зокрема після затримки дози, може підвищити частоту й тяжкість реакцій, пов’язаних з механізмом дії, зокрема синдрому вивільнення цитокінів.
• Премедикація за 1–3 години до кожної дози в схемі ступінчастого підвищення дози: кортикостероїд (дексаметазон 16 мг перорально або внутрішньовенно), антигістамінний засіб (дифенгідрамін 50 мг перорально або внутрішньовенно чи еквівалент) і жарознижувальний засіб (парацетамол від 650 до 1 000 мг перорально або внутрішньовенно чи еквівалент). Вона також може знадобитися перед наступними дозами в пацієнтів, які повторюють ступінчасті дози після затримки або в яких після попередньої дози розвинувся синдром вивільнення цитокінів.
• Спостереження: пацієнтів інструктують залишатися поблизу медичного закладу; за ними щодня спостерігають щодо ознак і симптомів протягом 48 годин після кожної дози в схемі ступінчастого підвищення дози.
• Активна інфекція: схему ступінчастого підвищення дози не можна застосовувати в пацієнта з активною інфекцією.

Схема дозування при монотерапії

Дози розраховують на кілограм фактичної маси тіла й вводять підшкірною ін’єкцією.

• День 1: ступінчаста доза 1, 0,06 мг/кг.
• День 3: ступінчаста доза 2, 0,3 мг/кг (може бути введена через 2–7 днів після ступінчастої дози 1).
• День 5: перша лікувальна доза, 1,5 мг/кг (може бути введена через 2–7 днів після ступінчастої дози 2).
• Через тиждень після першої лікувальної дози й далі щотижня: 1,5 мг/кг один раз на тиждень, з інтервалом між дозами щонайменше 5 днів.
• Зменшена частота: у пацієнтів із повною відповіддю або кращою, що зберігається щонайменше 6 місяців, можна розглянути введення 1,5 мг/кг кожні два тижні.

Схема дозування з даратумумабом

Пацієнтам, які отримали щонайменше одну попередню лінію терапії, теклістамаб призначають у комбінації з підшкірним даратумумабом. Даратумумаб дозують так само, як у його власному SmPC для монотерапії, за винятком того, що премедикацію дексаметазоном (або еквівалентом) після схеми ступінчастого підвищення дози теклістамабу не проводять.

• День 1: лише даратумумаб.
• День 2: ступінчаста доза 1, 0,06 мг/кг, щонайменше через 20 годин після даратумумабу.
• День 4: ступінчаста доза 2, 0,3 мг/кг (через 2–7 днів після ступінчастої дози 1).
• День 8: перша лікувальна доза, 1,5 мг/кг (через 2–7 днів після ступінчастої дози 2).
• Тижні 3–8: 1,5 мг/кг щотижня, з інтервалом між дозами щонайменше 5 днів.
• Тижні 9–24: 3 мг/кг кожні два тижні, з інтервалом між дозами щонайменше 12 днів.
• Від тижня 25: 3 мг/кг кожні чотири тижні.
• Час введення: теклістамаб вводять щонайменше через 3 години після даратумумабу при першій лікувальній дозі та щонайменше через 15 хвилин після нього надалі.

Відновлення після затримки дози

У разі затримки дози лікування відновлюють, як описано нижче, а премедикацію вводять перед дозою.

• Після ступінчастої дози 1: затримка понад 1 тиждень означає відновлення зі ступінчастої дози 1.
• Після ступінчастої дози 2: затримка на 8–28 днів означає повторення ступінчастої дози 2 і продовження схеми; понад 28 днів означає відновлення зі ступінчастої дози 1.
• Після будь-якої лікувальної дози: затримка на 8–63 дні (до 9 тижнів) означає продовження з останньої лікувальної дози та за попередньою схемою; 64–112 днів (понад 9 і до 16 тижнів) означає відновлення зі ступінчастої дози 2; понад 112 днів (понад 16 тижнів) означає відновлення зі ступінчастої дози 1.

Коригування дози за побічних ефектів

Зменшення доз при монотерапії не рекомендується. У комбінації з даратумумабом теклістамаб не зменшують під час ступінчастого підвищення дози та при першій лікувальній дозі 1,5 мг/кг; у SmPC описано, як вести токсичність при подальших дозах, а зміни дози даратумумабу визначаються його власним SmPC. Натомість дози відкладають або лікування припиняють:

• Синдром вивільнення цитокінів: призупинити до розв’язання. Після 2-го ступеня або першого епізоду 3-го ступеня тривалістю менш як 48 годин ввести премедикацію перед наступною дозою та спостерігати щодня протягом 48 годин після неї. Остаточно припинити лікування при 4-му ступені або при 3-му ступені, що повторюється або триває понад 48 годин.
• ICANS: призупинити до розв’язання. Після 2-го ступеня або першого епізоду 3-го ступеня спостерігати щодня протягом 48 годин після наступної дози. Остаточно припинити лікування при 4-му ступені або повторному 3-му ступені.
• Інфекції: призупинити подальші лікувальні дози при інфекції 3-го або 4-го ступеня до зникнення ознак активної інфекції.
• Показники крові: призупинити, якщо кількість нейтрофілів падає нижче 0,5 × 10⁹/л (до 0,5 × 10⁹/л або вище), при фебрильній нейтропенії (доки кількість нейтрофілів не досягне 1,0 × 10⁹/л і гарячка не мине) або якщо гемоглобін падає нижче 8 г/дл (до 8 г/дл або вище). Щодо тромбоцитів, призупинити нижче 25 000/мкл або при 25 000–50 000/мкл за наявності кровотечі, до досягнення 25 000/мкл або вище без кровотечі; при комбінованій терапії порогове значення становить 50 000/мкл.
• Інші реакції: при інших реакціях 3-го або 4-го ступеня призупинити до поліпшення до 2-го ступеня або кращого.

Особливі групи пацієнтів

• Діти та підлітки: немає доцільного застосування при лікуванні множинної мієломи.
• Особи похилого віку: корекція дози не потрібна.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні; у SmPC немає рекомендацій щодо тяжкого порушення.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні; у SmPC немає рекомендацій щодо помірного або тяжкого порушення.

Синдром вивільнення цитокінів

Може розвинутися синдром вивільнення цитокінів (СВЦ), зокрема реакції, що загрожують життю або мають летальний наслідок. Ознаки та симптоми включають гарячку, гіпоксію, озноб, артеріальну гіпотензію, тахікардію, головний біль і підвищення активності печінкових ферментів. Потенційно небезпечні для життя ускладнення включають серцеву дисфункцію, респіраторний дистрес-синдром дорослих, неврологічну токсичність, ниркову та/або печінкову недостатність і дисеміноване внутрішньосудинне згортання.

• Профілактика: ступінчасте підвищення дози та премедикація (кортикостероїд, антигістамінний засіб, жарознижувальний засіб) перед кожною ступінчастою дозою. Пацієнти, у яких після попередньої дози розвинувся СВЦ, повторно отримують премедикацію перед наступною дозою.
• Спостереження: пацієнти залишаються поблизу медичного закладу й перебувають під щоденним наглядом протягом 48 годин після будь-якої дози в схемі ступінчастого підвищення дози, а також після дози, введеної після СВЦ 2-го ступеня або вище.
• Ведення: пацієнтам слід звернутися по медичну допомогу при перших ознаках, і їх негайно оцінюють щодо госпіталізації. Шукають інші причини гарячки, гіпоксії та артеріальної гіпотензії. Залежно від тяжкості призначають підтримувальну терапію, тоцилізумаб та/або кортикостероїди, при цьому можуть знадобитися лабораторні дослідження згортання, показників крові та функції легень, серця, нирок і печінки.
• Уникати: мієлоїдних факторів росту, особливо ГМ-КСФ, які можуть посилювати симптоми СВЦ.

Неврологічна токсичність, включно з ICANS

Синдром нейротоксичності, асоційований з імунними ефекторними клітинами (ICANS), може розвиватися одночасно з СВЦ, після його розв’язання або без СВЦ. Також виникають головний біль, енцефалопатія (наприклад, сплутаність свідомості, порушення пам’яті, сонливість або пригнічення свідомості) та периферична нейропатія. Теклістамаб призупиняють або скасовують залежно від ступеня ICANS (див. розділ Коригування дози за побічних ефектів). Пацієнтам слід повідомляти про будь-який новий неврологічний симптом і уникати керування транспортними засобами та роботи з механізмами, як описано в розділі Вплив на здатність керувати транспортом.

Інфекції та низький рівень імуноглобулінів

Тяжкі інфекції, зокрема з летальним наслідком, трапляються часто. Найчастіші — пневмонія, COVID-19 та інфекції верхніх дихальних шляхів, також повідомлялося про сепсис і прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію. Гіпогамаглобулінемія розвивається приблизно в трьох чвертей пацієнтів і підвищує ризик. Схему ступінчастого підвищення дози не розпочинають у пацієнта з активною інфекцією; її можна розпочати після розв’язання інфекції. У розділі 4.4 SmPC викладено рекомендовану профілактичну протиінфекційну терапію.

Низькі показники крові

Нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія та лімфопенія трапляються дуже часто, а також виникає фебрильна нейтропенія. Показники крові визначають, коли дози призупиняють (див. розділ Коригування дози за побічних ефектів).

Простежуваність

Оскільки теклістамаб є біологічним лікарським засобом, назву та номер серії кожного введеного препарату необхідно чітко реєструвати.

Вагітність, контрацепція, годування груддю та фертильність

• Тест на вагітність і контрацепція: статус вагітності в жінок із репродуктивним потенціалом слід перевірити перед початком лікування. Жінкам із репродуктивним потенціалом слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом п’яти місяців після останньої дози. У клінічних дослідженнях пацієнти чоловічої статі, партнерка яких має репродуктивний потенціал, використовували ефективну контрацепцію під час лікування та протягом трьох місяців після останньої дози.
• Вагітність: даних немає. Людський IgG проникає через плаценту після першого триместру, тому теклістамаб може досягати плода. Його не рекомендовано застосовувати під час вагітності. Оскільки він пов’язаний з гіпогамаглобулінемією, слід розглянути оцінку рівнів імуноглобулінів у новонароджених від матерів, які отримували лікування.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає теклістамаб у грудне молоко. Пацієнткам не слід годувати груддю під час лікування та протягом щонайменше п’яти місяців після останньої дози.
• Фертильність: даних щодо фертильності немає, а дослідження фертильності на тваринах не проводилися.

Полісорбат 20

Полісорбат 20 — допоміжна речовина з відомою дією: кожен флакон 3 мл містить 1,2 мг, а кожен флакон 1,7 мл — 0,68 мг (0,4 мг/мл).

Вплив на здатність керувати транспортом

Теклістамаб має значний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Через можливість ICANS пацієнти мають ризик пригнічення свідомості. Їм слід уникати керування транспортними засобами та роботи з важкими або потенційно небезпечними механізмами під час схеми ступінчастого підвищення дози та протягом 48 годин після її завершення, а також у разі появи будь-яких нових неврологічних симптомів.

Зберігати флакони в холодильнику за температури 2–8 °C в оригінальній картонній коробці для захисту від світла. Не заморожувати. Підтримувати холодовий ланцюг без перерв від відправлення до лікарняної аптеки.

Після відкриття флакона, зокрема в підготовлених шприцах, хімічну та фізичну стабільність підтверджено протягом 8 днів за 2–8 °C і протягом 24 годин за кімнатної температури (15–30 °C). З мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно. Якщо його не використано негайно, тривалість і умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача й зазвичай не мали б перевищувати 24 годин за 2–8 °C, якщо підготовку не проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

2 роки для невідкритого флакона. Після відкриття див. розділ Умови зберігання. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим медичним рецептом (Додаток II B): лікування розпочинають і контролюють лікарі, які мають досвід лікування множинної мієломи. Теклістамаб вводить медичний працівник за наявності навченого персоналу та обладнання для лікування тяжких реакцій, як-от синдром вивільнення цитокінів, тому його постачають до лікарні або клініки, яка його вводить, із доставкою в холодовому ланцюзі за 2–8 °C.