Teclistamab

Teclistamab is een gehumaniseerd bispecifiek antilichaam in volledige lengte van het type IgG4, geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster met behulp van recombinant-DNA-technologie. Eén bindingsarm herkent de CD3-receptor op T-cellen en de andere herkent B-cel-maturatieantigeen (BCMA), een receptor uit de tumornecrosefactorfamilie die voorkomt op kwaadaardige myeloomcellen, B-cellen in een laat stadium en plasmacellen. Door de twee celtypen te koppelen richt teclistamab de eigen T-cellen van de patiënt tegen het myeloom.

Werkingsmechanisme

• Omleiding van T-cellen: teclistamab brengt CD3-positieve T-cellen in nauw contact met BCMA-positieve cellen. De T-cellen worden geactiveerd en doden de doelwitcel door perforine en granzymen vrij te geven die in hun secretoire blaasjes zijn opgeslagen.
• Onafhankelijk van antigeenpresentatie: het effect hangt niet af van de specificiteit van de T-celreceptor of van MHC-klasse-I-moleculen op antigeenpresenterende cellen.
• Rol van BCMA: BCMA-signalering ondersteunt de overleving, rijping en proliferatie van cellen van de B-cellijn. Myeloomcellen brengen het uitgebreid tot expressie en zijn voor hun overleving ervan afhankelijk, waardoor het een geschikt doelwit is.
• Farmacodynamische effecten: binnen de eerste behandelmaand worden T-cellen geactiveerd en herverdeeld, nemen B-cellen af en stijgen de cytokinen in het serum (waaronder interleukine-6, interleukine-10 en oplosbare interleukine-2-receptor). Dezelfde cytokinevrijgave ligt ten grondslag aan het ‘cytokine release’-syndroom, dat de opstartdosering moet verminderen.
• Oplosbaar BCMA: bij de meeste responders daalt oplosbaar BCMA binnen een maand, en de daling is groter bij patiënten met diepere responsen.
• Immunogeniciteit: antilichamen tegen het geneesmiddel werden zeer zelden gedetecteerd, zonder aanwijzingen dat ze de farmacokinetiek, werkzaamheid of veiligheid beïnvloeden.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na subcutane injectie is de gemiddelde biologische beschikbaarheid 72%. De mediane tijd tot de piekconcentratie is 139 uur (bereik 19–168) na de eerste wekelijkse behandeldosis en 72 uur (bereik 24–168) na de 13e. De blootstelling neemt tussen 0,08 en 3 mg/kg ongeveer evenredig met de dosis toe, en ongeveer 90% van de blootstelling bij steady state wordt na 12 wekelijkse doses bereikt.
• Accumulatie: tussen de eerste en de 13e wekelijkse dosis van 1,5 mg/kg stijgt de Cmax 4,2 maal, de Ctrough 4,1 maal en de Cavg 5,3 maal. Bij steady state met wekelijkse toediening is het geometrisch gemiddelde van de Cmax 23,8 µg/ml en van de Ctrough 21,1 µg/ml. De farmacokinetiek is consistent, of teclistamab nu alleen of met daratumumab wordt gegeven.
• Distributie: het gemiddelde distributievolume is 5,63 l (variatiecoëfficiënt 29%).
• Metabolisme: net als andere antilichamen wordt teclistamab geklaard door normale eiwitafbraak tot kleine peptiden en aminozuren in plaats van door leverenzymen.
• Eliminatie: de klaring daalt met de behandelduur, gemiddeld met 40,8% van de start tot de 13e wekelijkse dosis, waarbij het geometrisch gemiddelde van de klaring 0,472 l/dag is. Modellering bij patiënten die na de 13e dosis stoppen voorspelt een daling van 50% ten opzichte van de piekconcentratie ongeveer 15 dagen na de piek en van 97% ongeveer 69 dagen erna (mediane waarden).
• Speciale populaties: voor hogere leeftijd, voor lichte of matige nierinsufficiëntie of voor lichte leverinsufficiëntie is geen dosisaanpassing nodig.

Teclistamab wordt gebruikt bij volwassenen met multipel myeloom:

• In combinatie met daratumumab: recidiverend of refractair multipel myeloom bij patiënten die ten minste één eerdere behandeling hebben gekregen.
• Als monotherapie: recidiverend en refractair multipel myeloom bij patiënten die ten minste drie eerdere behandelingen hebben gekregen, waaronder een immunomodulerend middel, een proteasoomremmer en een anti-CD38-antilichaam, en die ziekteprogressie hebben laten zien op de laatste behandeling.

• Overgevoeligheid voor teclistamab of voor een van de hulpstoffen.

De meest voorkomende reacties van elke graad zijn hypogammaglobulinemie, neutropenie, ‘cytokine release’-syndroom, infectie van de bovenste luchtwegen, skeletspierstelselpijn, diarree, anemie, hoesten, vermoeidheid en injectieplaatsreactie. Ernstige reacties traden op bij 65% van de patiënten, meestal pneumonie (22%), COVID-19 (14%), ‘cytokine release’-syndroom (11%), infectie van de bovenste luchtwegen (7%) en sepsis (6%). De onderstaande frequenties zijn afkomstig van 739 volwassenen met multipel myeloom (456 die teclistamab alleen kregen en 283 die het samen met daratumumab kregen) en van meldingen na het in de handel brengen.

Zeer vaak (≥1/10): bovenste-luchtweginfectie, pneumonie, COVID-19, urineweginfectie, neutropenie, anemie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie, hypogammaglobulinemie, ‘cytokine release’-syndroom, hypokaliëmie, verminderde eetlust, hoofdpijn, perifere neuropathie, hemorragie, hypertensie, hoesten, dyspneu, diarree, nausea, constipatie, braken, buikpijn, skeletspierstelselpijn, injectieplaatsreactie, vermoeidheid, pyrexie, pijn, oedeem, transaminase verhoogd, gewicht verlaagd.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis, cellulitis, febriele neutropenie, hypofosfatemie, hyponatriëmie, hyperkaliëmie, hyperamylasemie, encefalopathie, immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS), hypotensie, hypoxie, spierspasmes, gamma-glutamyltransferase verhoogd, lipase verhoogd.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): progressieve multifocale leuko-encefalopathie.

Niet bekend: tumoropflakkering (gemeld na het in de handel brengen).

Opmerkelijke ernstige reacties: het ‘cytokine release’-syndroom trad op bij 65% van de patiënten en 27% had meer dan één voorval. De meeste voorvallen waren graad 1 (47%) of graad 2 (17%), begonnen tijdens de opstartdoses, begonnen mediaan 2 dagen na de laatste dosis en duurden mediaan 2 dagen; koorts (65%), hypotensie (13%), hypoxie (8%), koude rillingen (6%) en hoofdpijn (4%) waren de gebruikelijke verschijnselen. ICANS trad op bij 2,7% van de patiënten (graad 3 of 4 bij 0,2%), meestal als verwardheid of dysgrafie, 1 tot 11 dagen na een dosis. Ernstige infecties traden op bij 46% van de patiënten en fatale infecties bij 7%. Dalingen van de bloedwaarden en infecties van graad 3 of 4 waren frequent, bijvoorbeeld neutropenie (65%), lymfopenie (24%), anemie (23%), trombocytopenie (17%) en pneumonie (24%).

Er zijn geen interactiestudies met teclistamab uitgevoerd. De SmPC geeft de volgende voorzorgsmaatregelen.

• CYP450-substraten met een smalle therapeutische breedte (bijvoorbeeld ciclosporine): de cytokinen die bij het begin van de behandeling vrijkomen, kunnen CYP450-enzymen onderdrukken. Het risico is het grootst vanaf het begin van het opstartdoseringsschema tot 7 dagen na de eerste behandeldosis en tijdens een voorval van ‘cytokine release’-syndroom. In die periode moeten de toxiciteit of de geneesmiddelconcentraties worden gemonitord en moet de dosis van het andere geneesmiddel zo nodig worden aangepast.
• Myeloïde groeifactoren: met name granulocyt-macrofaagkoloniestimulerende factor (GM-CSF) kan het ‘cytokine release’-syndroom verergeren en moet tijdens een episode worden vermeden.

De behandeling moet worden gestart en gesuperviseerd door artsen met ervaring in de behandeling van multipel myeloom. Teclistamab wordt uitsluitend als subcutane injectie toegediend, door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, waarbij getraind medisch personeel en geschikte apparatuur beschikbaar zijn om ernstige reacties, waaronder het ‘cytokine release’-syndroom, te behandelen. De dosis is gebaseerd op het werkelijke lichaamsgewicht (de SmPC vermeldt op gewicht gebaseerde doseringsvolumes in rubriek 6.6). De behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Opstartdosering en premedicatie

• Opstartdosering begint elke behandelperiode, om de frequentie en ernst van het ‘cytokine release’-syndroom te verminderen. Het niet volgen van de aanbevolen doses of het aanbevolen schema, ook na een dosisuitstel, kan de frequentie en ernst van mechanismegerelateerde reacties verhogen, met name het ‘cytokine release’-syndroom.
• Premedicatie, 1 tot 3 uur vóór elke dosis in het opstartdoseringsschema: een corticosteroïd (orale of intraveneuze dexamethason 16 mg), een antihistaminicum (orale of intraveneuze difenhydramine 50 mg, of equivalent) en een antipyreticum (orale of intraveneuze paracetamol 650 tot 1.000 mg, of equivalent). Ze kunnen ook nodig zijn vóór latere doses bij patiënten die opstartdoses herhalen na een uitstel of die na de vorige dosis een ‘cytokine release’-syndroom hadden.
• Monitoring: patiënten krijgen de instructie in de buurt van een zorginstelling te blijven en worden na elke dosis in het opstartdoseringsschema gedurende 48 uur dagelijks gecontroleerd op verschijnselen en symptomen.
• Actieve infectie: het opstartdoseringsschema mag niet worden gegeven aan een patiënt met een actieve infectie.

Doseringsschema bij monotherapie

De doses zijn per kilogram werkelijk lichaamsgewicht, via subcutane injectie.

• Dag 1: opstartdosis 1, 0,06 mg/kg.
• Dag 3: opstartdosis 2, 0,3 mg/kg (kan 2 tot 7 dagen na opstartdosis 1 worden gegeven).
• Dag 5: eerste behandeldosis, 1,5 mg/kg (kan 2 tot 7 dagen na opstartdosis 2 worden gegeven).
• Eén week na de eerste behandeldosis en daarna wekelijks: 1,5 mg/kg eenmaal per week, met ten minste 5 dagen tussen de doses.
• Verlaagde frequentie: bij patiënten met een complete respons of beter die ten minste 6 maanden aanhoudt, kan 1,5 mg/kg om de twee weken worden overwogen.

Doseringsschema met daratumumab

Voor patiënten met ten minste één eerdere behandeling wordt teclistamab gecombineerd met subcutaan daratumumab. Daratumumab wordt gedoseerd zoals in de eigen SmPC voor monotherapie, behalve dat premedicatie met dexamethason (of equivalent) niet wordt gegeven na het opstartdoseringsschema van teclistamab.

• Dag 1: alleen daratumumab.
• Dag 2: opstartdosis 1, 0,06 mg/kg, ten minste 20 uur na daratumumab.
• Dag 4: opstartdosis 2, 0,3 mg/kg (2 tot 7 dagen na opstartdosis 1).
• Dag 8: eerste behandeldosis, 1,5 mg/kg (2 tot 7 dagen na opstartdosis 2).
• Weken 3 tot en met 8: 1,5 mg/kg wekelijks, met ten minste 5 dagen tussen de doses.
• Weken 9 tot en met 24: 3 mg/kg om de twee weken, met ten minste 12 dagen tussen de doses.
• Vanaf week 25: 3 mg/kg om de vier weken.
• Timing: teclistamab wordt voor de eerste behandeldosis ten minste 3 uur na daratumumab gegeven en daarna ten minste 15 minuten erna.

Hervatten na een dosisuitstel

Als een dosis wordt uitgesteld, wordt de behandeling hervat zoals hieronder beschreven en wordt vóór de dosis premedicatie gegeven.

• Na opstartdosis 1: een uitstel van meer dan 1 week betekent opnieuw beginnen bij opstartdosis 1.
• Na opstartdosis 2: een uitstel van 8 tot 28 dagen betekent opstartdosis 2 herhalen en het schema voortzetten; meer dan 28 dagen betekent opnieuw beginnen bij opstartdosis 1.
• Na een willekeurige behandeldosis: een uitstel van 8 tot 63 dagen (tot 9 weken) betekent doorgaan met de laatste behandeldosis en het bijbehorende schema; 64 tot 112 dagen (meer dan 9 en tot 16 weken) betekent opnieuw beginnen bij opstartdosis 2; meer dan 112 dagen (meer dan 16 weken) betekent opnieuw beginnen bij opstartdosis 1.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

Dosisverlagingen worden bij monotherapie niet aanbevolen. In combinatie met daratumumab wordt teclistamab niet verlaagd tijdens de opstartdosering of de eerste behandeldosis van 1,5 mg/kg; de SmPC beschrijft hoe toxiciteit bij latere doses wordt aangepakt, en dosiswijzigingen van daratumumab volgen de eigen SmPC. In plaats daarvan worden doses uitgesteld of gestopt:

• ‘Cytokine release’-syndroom: onderbreken tot het is verdwenen. Na graad 2 of een eerste episode van graad 3 die korter dan 48 uur duurt, vóór de volgende dosis premedicatie geven en na die dosis 48 uur lang dagelijks monitoren. Definitief stoppen bij graad 4, of bij graad 3 die terugkeert of langer dan 48 uur duurt.
• ICANS: onderbreken tot het is verdwenen. Na graad 2 of een eerste voorval van graad 3 gedurende 48 uur na de volgende dosis dagelijks monitoren. Definitief stoppen bij graad 4 of terugkerende graad 3.
• Infecties: verdere behandeldoses onderbreken bij een infectie van graad 3 of 4 totdat er geen aanwijzingen meer zijn voor een actieve infectie.
• Bloedwaarden: onderbreken als de neutrofielen dalen tot onder 0,5 × 10⁹/l (tot 0,5 × 10⁹/l of hoger), bij febriele neutropenie (tot de neutrofielen 1,0 × 10⁹/l bereiken en de koorts is verdwenen), of als het hemoglobine daalt tot onder 8 g/dl (tot 8 g/dl of hoger). Bij trombocyten onderbreken onder 25.000/µl, of bij 25.000–50.000/µl met bloeding, tot 25.000/µl of hoger zonder bloeding; bij combinatietherapie is de drempel 50.000/µl.
• Andere reacties: bij andere reacties van graad 3 of 4 onderbreken tot ze verbeterd zijn tot graad 2 of beter.

Speciale populaties

• Kinderen en adolescenten: er is geen relevante toepassing bij de behandeling van multipel myeloom.
• Ouderen: geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij een lichte of matige stoornis; de SmPC geeft geen aanbeveling voor een ernstige stoornis.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij een lichte stoornis; de SmPC geeft geen aanbeveling voor een matige of ernstige stoornis.

‘Cytokine release’-syndroom

Een ‘cytokine release’-syndroom (CRS), waaronder levensbedreigende of fatale reacties, kan optreden. Tekenen en symptomen zijn onder andere koorts, hypoxie, koude rillingen, hypotensie, tachycardie, hoofdpijn en verhoogde leverenzymen. Mogelijk levensbedreigende complicaties zijn onder andere hartfunctiestoornis, respiratoir distresssyndroom bij volwassenen, neurologische toxiciteit, nier- en/of leverfalen en gedissemineerde intravasale stolling.

• Preventie: opstartdosering en premedicatie (corticosteroïd, antihistaminicum, antipyreticum) vóór elke opstartdosis. Patiënten die na de vorige dosis CRS hadden, krijgen vóór de volgende dosis opnieuw premedicatie.
• Monitoring: patiënten blijven in de buurt van een zorginstelling en worden na elke dosis in het opstartdoseringsschema, en na een dosis die is gegeven na CRS van graad 2 of hoger, 48 uur lang dagelijks gemonitord.
• Behandeling: patiënten moeten bij het eerste teken medische hulp zoeken en worden onmiddellijk beoordeeld op ziekenhuisopname. Er wordt gezocht naar andere oorzaken van koorts, hypoxie en hypotensie. Afhankelijk van de ernst worden ondersteunende zorg, tocilizumab en/of corticosteroïden gegeven, en laboratoriumonderzoek naar stolling, bloedwaarden en long-, hart-, nier- en leverfunctie kan nodig zijn.
• Vermijden: myeloïde groeifactoren, met name GM-CSF, die de CRS-symptomen kunnen verergeren.

Neurologische toxiciteit, waaronder ICANS

Immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) kan samen met CRS optreden, nadat CRS is verdwenen, of zonder CRS. Ook hoofdpijn, encefalopathie (bijvoorbeeld verwardheid, geheugenstoornis, somnolentie of verminderd bewustzijn) en perifere neuropathie komen voor. Teclistamab wordt onderbroken of gestopt op basis van de graad van ICANS (zie Dosisaanpassingen bij bijwerkingen). Patiënten moeten elk nieuw neurologisch symptoom melden en moeten voorkomen dat ze autorijden en machines bedienen, zoals beschreven onder Effect op rijvaardigheid.

Infecties en lage immunoglobulinespiegels

Ernstige infecties, waaronder fatale, komen vaak voor. Pneumonie, COVID-19 en infecties van de bovenste luchtwegen zijn het meest frequent, en sepsis en progressieve multifocale leuko-encefalopathie zijn gemeld. Hypogammaglobulinemie komt voor bij ongeveer driekwart van de patiënten en vergroot het risico. Het opstartdoseringsschema wordt niet gestart bij een patiënt met een actieve infectie; het kan doorgaan zodra de infectie is verdwenen. Rubriek 4.4 van de SmPC beschrijft de aanbevolen profylactische anti-infectieuze behandeling.

Lage bloedwaarden

Neutropenie, trombocytopenie, anemie en lymfopenie komen zeer vaak voor, en febriele neutropenie treedt op. De bloedwaarden bepalen wanneer doses worden onderbroken (zie Dosisaanpassingen bij bijwerkingen).

Traceerbaarheid

Omdat teclistamab een biologisch geneesmiddel is, moeten de naam en het batchnummer van elk toegediend product duidelijk worden vastgelegd.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest en anticonceptie: de zwangerschapsstatus bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet vóór de start van de behandeling worden gecontroleerd. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende vijf maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken. In klinische studies gebruikten mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner die zwanger kon worden, tijdens de behandeling en gedurende drie maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens beschikbaar. Humaan IgG passeert na het eerste trimester de placenta, dus teclistamab kan de foetus bereiken. Het wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap. Omdat het geassocieerd is met hypogammaglobulinemie, moet worden overwogen de immunoglobulinespiegels bij pasgeborenen van behandelde moeders te laten beoordelen.
• Borstvoeding: het is niet bekend of teclistamab in de moedermelk terechtkomt. Patiënten mogen tijdens de behandeling en gedurende ten minste vijf maanden na de laatste dosis geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens over vruchtbaarheid, en dierstudies naar vruchtbaarheid zijn niet uitgevoerd.

Polysorbaat 20

Polysorbaat 20 is de hulpstof met bekende werking: elke injectieflacon van 3 ml bevat 1,2 mg en elke injectieflacon van 1,7 ml 0,68 mg (0,4 mg/ml).

Effect op rijvaardigheid

Teclistamab heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vanwege de kans op ICANS lopen patiënten het risico op een verminderd bewustzijnsniveau. Ze moeten tijdens het opstartdoseringsschema en gedurende 48 uur na afronding ervan, en als er nieuwe neurologische symptomen optreden, voorkomen dat ze autorijden en zware of potentieel gevaarlijke machines bedienen.

Bewaar de injectieflacons in een koelkast bij 2–8 °C, in de oorspronkelijke doos ter bescherming tegen licht. Niet invriezen. Houd de koudeketen ononderbroken van verzending tot de ziekenhuisapotheek.

Nadat een injectieflacon is geopend, ook in bereide spuiten, is de chemische en fysische stabiliteit aangetoond gedurende 8 dagen bij 2–8 °C en gedurende 24 uur bij kamertemperatuur (15–30 °C). Uit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden tijdens gebruik en omstandigheden voorafgaand aan gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden ze normaliter niet langer mogen zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij bereiding heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.

2 jaar voor de ongeopende injectieflacon. Zie na opening Bewaarcondities. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx), aan beperkt medisch voorschrift onderworpen (Bijlage II B): de behandeling wordt gestart en gesuperviseerd door artsen met ervaring in de behandeling van multipel myeloom. Teclistamab wordt geïnjecteerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met getraind personeel en apparatuur om ernstige reacties zoals het ‘cytokine release’-syndroom te behandelen, daarom wordt het geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met levering in de koudeketen bij 2–8 °C.