Teclistamab

Le teclistamab est un anticorps bispécifique humanisé complet de type IgG4, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technologie de l’ADN recombinant. Un bras de liaison reconnaît le récepteur CD3 des lymphocytes T et l’autre reconnaît l’antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA), un récepteur de la famille du facteur de nécrose tumorale présent sur les cellules malignes du myélome, les lymphocytes B à un stade avancé et les plasmocytes. En reliant les deux types de cellules, il oriente les propres lymphocytes T du patient contre le myélome.

Mécanisme d’action

• Redirection des lymphocytes T : le teclistamab attire les lymphocytes T CD3-positifs à proximité des cellules BCMA-positives. Les lymphocytes T sont activés et tuent la cellule cible en libérant de la perforine et des granzymes stockés dans leurs vésicules sécrétoires.
• Indépendant de la présentation de l’antigène : l’effet ne dépend ni de la spécificité du récepteur des lymphocytes T ni des molécules du CMH de classe I présentes sur les cellules présentatrices d’antigène.
• Rôle du BCMA : la signalisation du BCMA favorise la survie, la maturation et la prolifération des cellules de la lignée B. Les cellules de myélome l’expriment largement et en dépendent pour survivre, ce qui en fait une cible adaptée.
• Effets pharmacodynamiques : au cours du premier mois de traitement, les lymphocytes T sont activés et redistribués, les lymphocytes B diminuent et les cytokines sériques (dont l’interleukine-6, l’interleukine-10 et le récepteur soluble de l’interleukine-2) augmentent. Cette même libération de cytokines est à l’origine du syndrome de relargage des cytokines, que l’escalade de dose est conçue pour réduire.
• BCMA soluble : chez la plupart des patients répondeurs, le BCMA soluble diminue en un mois, et cette baisse est plus marquée chez les patients ayant des réponses plus profondes.
• Immunogénicité : des anticorps anti-médicament ont été détectés très rarement, sans preuve qu’ils influent sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité.

Pharmacocinétique

• Absorption : après injection sous-cutanée, la biodisponibilité moyenne est de 72 %. Le délai médian pour atteindre la concentration maximale est de 139 heures (intervalle 19–168) après la première dose hebdomadaire de traitement et de 72 heures (intervalle 24–168) après la 13e. L’exposition augmente à peu près proportionnellement à la dose entre 0,08 et 3 mg/kg, et environ 90 % de l’exposition à l’état d’équilibre sont atteints après 12 doses hebdomadaires.
• Accumulation : entre la première et la 13e dose hebdomadaire de 1,5 mg/kg, la Cmax est multipliée par 4,2, la Ctrough par 4,1 et la Cavg par 5,3. À l’état d’équilibre sous administration hebdomadaire, la moyenne géométrique de la Cmax est de 23,8 µg/ml et celle de la Ctrough de 21,1 µg/ml. La pharmacocinétique est cohérente, que le teclistamab soit administré seul ou avec le daratumumab.
• Distribution : le volume moyen de distribution est de 5,63 l (coefficient de variation de 29 %).
• Métabolisme : comme les autres anticorps, le teclistamab est éliminé par la dégradation normale des protéines en petits peptides et en acides aminés plutôt que par les enzymes hépatiques.
• Élimination : la clairance diminue avec la durée du traitement, en moyenne de 40,8 % entre le début et la 13e dose hebdomadaire, moment où la moyenne géométrique de la clairance est de 0,472 l/jour. La modélisation chez les patients qui arrêtent après la 13e dose prédit une baisse de 50 % par rapport à la concentration maximale environ 15 jours après le pic et de 97 % environ 69 jours après celui-ci (valeurs médianes).
• Populations particulières : aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en cas d’âge avancé, d’insuffisance rénale légère ou modérée, ni d’insuffisance hépatique légère.

Le teclistamab est utilisé chez l’adulte atteint de myélome multiple :

• En association avec le daratumumab : myélome multiple en rechute ou réfractaire chez des patients ayant reçu au moins un traitement antérieur.
• En monothérapie : myélome multiple en rechute et réfractaire chez des patients ayant reçu au moins trois traitements antérieurs, incluant un agent immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-CD38, et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.

• Hypersensibilité au teclistamab ou à l’un des excipients.

Les réactions les plus fréquentes, tous grades confondus, sont l’hypogammaglobulinémie, la neutropénie, le syndrome de relargage des cytokines, l’infection des voies respiratoires supérieures, la douleur musculosquelettique, la diarrhée, l’anémie, la toux, la fatigue et la réaction au site d’injection. Des réactions graves sont survenues chez 65 % des patients, le plus souvent une pneumonie (22 %), la COVID-19 (14 %), le syndrome de relargage des cytokines (11 %), l’infection des voies respiratoires supérieures (7 %) et le sepsis (6 %). Les fréquences ci-dessous proviennent de 739 adultes atteints de myélome multiple (456 ayant reçu le teclistamab seul et 283 l’ayant reçu avec le daratumumab) et de notifications après la commercialisation.

Très fréquents (≥1/10) : infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie, COVID-19, infection des voies urinaires, neutropénie, anémie, thrombopénie, lymphopénie, leucopénie, hypogammaglobulinémie, syndrome de relargage des cytokines, hypokaliémie, diminution de l’appétit, céphalée, neuropathie périphérique, hémorragie, hypertension, toux, dyspnée, diarrhée, nausées, constipation, vomissement, douleur abdominale, douleur musculosquelettique, réaction au site d’injection, fatigue, fièvre, douleur, œdème, élévation des transaminases, perte de poids.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis, cellulite, neutropénie fébrile, hypophosphatémie, hyponatrémie, hyperkaliémie, hyperamylasémie, encéphalopathie, syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS), hypotension, hypoxie, contracture musculaire, gamma glutamyltransférase augmentée, lipase augmentée.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : leucoencéphalopathie multifocale progressive.

Fréquence indéterminée : poussée tumorale (rapportée après la commercialisation).

Réactions graves notables : le syndrome de relargage des cytokines est survenu chez 65 % des patients et 27 % ont présenté plus d’un épisode. La plupart des épisodes étaient de grade 1 (47 %) ou de grade 2 (17 %), ont débuté pendant les paliers d’escalade de dose, sont apparus en médiane 2 jours après la dernière dose et ont duré en médiane 2 jours ; la fièvre (65 %), l’hypotension (13 %), l’hypoxie (8 %), les frissons (6 %) et les céphalées (4 %) étaient les signes habituels. L’ICANS est survenu chez 2,7 % des patients (grade 3 ou 4 chez 0,2 %), le plus souvent sous forme d’état confusionnel ou de dysgraphie, 1 à 11 jours après une dose. Des infections graves sont survenues chez 46 % des patients et des infections d’issue fatale chez 7 %. Les baisses des numérations sanguines et les infections de grade 3 ou 4 étaient fréquentes, par exemple la neutropénie (65 %), la lymphopénie (24 %), l’anémie (23 %), la thrombopénie (17 %) et la pneumonie (24 %).

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec le teclistamab. Le RCP indique les précautions suivantes.

• Substrats du CYP450 à marge thérapeutique étroite (par exemple la ciclosporine) : les cytokines libérées au début du traitement pourraient inhiber les enzymes du CYP450. Le risque est maximal depuis le début du schéma d’escalade de dose jusqu’à 7 jours après la première dose de traitement, ainsi que pendant un épisode de syndrome de relargage des cytokines. Pendant cette période, la toxicité ou les concentrations du médicament doivent être surveillées, et la dose de l’autre médicament ajustée si nécessaire.
• Facteurs de croissance myéloïdes : le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) en particulier peut aggraver le syndrome de relargage des cytokines et doit être évité pendant un épisode.

Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins expérimentés dans le traitement du myélome multiple. Le teclistamab est administré uniquement par injection sous-cutanée, par un professionnel de santé, avec un personnel médical formé et un équipement approprié à disposition pour prendre en charge les réactions sévères, y compris le syndrome de relargage des cytokines. La dose est calculée d’après le poids corporel réel (le RCP indique les volumes de dose en fonction du poids à la rubrique 6.6). Le traitement se poursuit jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Escalade de dose et prémédication

• L’escalade de dose commence chaque période de traitement, afin de réduire la fréquence et la sévérité du syndrome de relargage des cytokines. Le non-respect des doses ou du schéma recommandés, y compris après un report de dose, peut augmenter la fréquence et la sévérité des réactions liées au mécanisme d’action, en particulier le syndrome de relargage des cytokines.
• Prémédication, 1 à 3 heures avant chaque dose du schéma d’escalade de dose : un corticoïde (dexaméthasone 16 mg par voie orale ou intraveineuse), un antihistaminique (diphénhydramine 50 mg par voie orale ou intraveineuse, ou équivalent) et un antipyrétique (paracétamol 650 à 1 000 mg par voie orale ou intraveineuse, ou équivalent). Elle peut aussi être nécessaire avant les doses suivantes chez les patients qui répètent les paliers d’escalade de dose après un report ou qui ont présenté un syndrome de relargage des cytokines après la dose précédente.
• Surveillance : il est demandé aux patients de rester à proximité d’un établissement de santé, et ils sont surveillés quotidiennement pour détecter des signes et symptômes pendant 48 heures après chaque dose du schéma d’escalade de dose.
• Infection active : le schéma d’escalade de dose ne doit pas être administré à un patient présentant une infection active.

Schéma posologique en monothérapie

Les doses sont exprimées par kilogramme de poids corporel réel, par injection sous-cutanée.

• Jour 1 : palier 1 de l’escalade de dose, 0,06 mg/kg.
• Jour 3 : palier 2 de l’escalade de dose, 0,3 mg/kg (peut être administré 2 à 7 jours après le palier 1 de l’escalade de dose).
• Jour 5 : première dose de traitement, 1,5 mg/kg (peut être administrée 2 à 7 jours après le palier 2 de l’escalade de dose).
• Une semaine après la première dose de traitement, puis chaque semaine : 1,5 mg/kg une fois par semaine, avec au moins 5 jours entre les doses.
• Fréquence réduite : chez les patients ayant une réponse complète ou meilleure durant au moins 6 mois, 1,5 mg/kg toutes les deux semaines peut être envisagé.

Schéma posologique avec le daratumumab

Chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur, le teclistamab est associé au daratumumab sous-cutané. Le daratumumab est dosé comme dans son propre RCP pour la monothérapie, sauf que la prémédication par dexaméthasone (ou équivalent) n’est pas administrée après le schéma d’escalade de dose du teclistamab.

• Jour 1 : daratumumab seul.
• Jour 2 : palier 1 de l’escalade de dose, 0,06 mg/kg, au moins 20 heures après le daratumumab.
• Jour 4 : palier 2 de l’escalade de dose, 0,3 mg/kg (2 à 7 jours après le palier 1 de l’escalade de dose).
• Jour 8 : première dose de traitement, 1,5 mg/kg (2 à 7 jours après le palier 2 de l’escalade de dose).
• Semaines 3 à 8 : 1,5 mg/kg chaque semaine, avec au moins 5 jours entre les doses.
• Semaines 9 à 24 : 3 mg/kg toutes les deux semaines, avec au moins 12 jours entre les doses.
• À partir de la semaine 25 : 3 mg/kg toutes les quatre semaines.
• Horaire : le teclistamab est administré au moins 3 heures après le daratumumab pour la première dose de traitement, puis au moins 15 minutes après celui-ci.

Reprise après un report de dose

En cas de report d’une dose, le traitement reprend comme indiqué ci-dessous et la prémédication est administrée avant la dose.

• Après le palier 1 de l’escalade de dose : un report de plus de 1 semaine impose de reprendre au palier 1 de l’escalade de dose.
• Après le palier 2 de l’escalade de dose : un report de 8 à 28 jours impose de répéter le palier 2 de l’escalade de dose et de poursuivre le schéma ; au-delà de 28 jours, il faut reprendre au palier 1 de l’escalade de dose.
• Après toute dose de traitement : un report de 8 à 63 jours (jusqu’à 9 semaines) impose de poursuivre à la dernière dose de traitement et selon le schéma correspondant ; 64 à 112 jours (plus de 9 et jusqu’à 16 semaines) impose de reprendre au palier 2 de l’escalade de dose ; plus de 112 jours (plus de 16 semaines) impose de reprendre au palier 1 de l’escalade de dose.

Modifications de la dose en cas d’effets indésirables

Les réductions de dose ne sont pas recommandées en monothérapie. En association avec le daratumumab, le teclistamab n’est pas réduit pendant l’escalade de dose ni lors de la première dose de traitement de 1,5 mg/kg ; le RCP décrit la prise en charge de la toxicité lors des doses suivantes, et les modifications de dose du daratumumab suivent son propre RCP. Les doses sont plutôt reportées ou arrêtées :

• Syndrome de relargage des cytokines : suspendre jusqu’à résolution. Après un grade 2 ou un premier épisode de grade 3 d’une durée inférieure à 48 heures, administrer la prémédication avant la dose suivante et surveiller quotidiennement pendant 48 heures après celle-ci. Arrêter définitivement en cas de grade 4, ou de grade 3 qui récidive ou dure plus de 48 heures.
• ICANS : suspendre jusqu’à résolution. Après un grade 2 ou un premier événement de grade 3, surveiller quotidiennement pendant 48 heures après la dose suivante. Arrêter définitivement en cas de grade 4 ou de grade 3 récidivant.
• Infections : suspendre les doses de traitement suivantes en cas d’infection de grade 3 ou 4 jusqu’à l’absence de signe d’infection active.
• Numérations sanguines : suspendre si les neutrophiles passent sous 0,5 × 10⁹/l (jusqu’à 0,5 × 10⁹/l ou plus), en cas de neutropénie fébrile (jusqu’à ce que les neutrophiles atteignent 1,0 × 10⁹/l et que la fièvre disparaisse), ou si l’hémoglobine passe sous 8 g/dl (jusqu’à 8 g/dl ou plus). Pour les plaquettes, suspendre en dessous de 25 000/µl, ou à 25 000–50 000/µl en présence de saignement, jusqu’à 25 000/µl ou plus sans saignement ; en association, le seuil est de 50 000/µl.
• Autres réactions : pour les autres réactions de grade 3 ou 4, suspendre jusqu’à amélioration au grade 2 ou mieux.

Populations particulières

• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée dans le traitement du myélome multiple.
• Patients âgés : aucun ajustement de la dose.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; le RCP ne donne aucune recommandation pour l’insuffisance sévère.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ; le RCP ne donne aucune recommandation pour l’insuffisance modérée ou sévère.

Syndrome de relargage des cytokines

Un syndrome de relargage des cytokines (SRC), y compris des réactions engageant le pronostic vital ou d’issue fatale, peut survenir. Les signes et symptômes comprennent fièvre, hypoxie, frissons, hypotension, tachycardie, céphalées et élévation des enzymes hépatiques. Les complications pouvant engager le pronostic vital comprennent dysfonction cardiaque, syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, toxicité neurologique, insuffisance rénale et/ou hépatique et coagulation intravasculaire disséminée.

• Prévention : escalade de dose et prémédication (corticoïde, antihistaminique, antipyrétique) avant chaque palier d’escalade de dose. Les patients ayant présenté un SRC après la dose précédente reçoivent à nouveau la prémédication avant la dose suivante.
• Surveillance : les patients restent à proximité d’un établissement de santé et sont surveillés quotidiennement pendant 48 heures après toute dose du schéma d’escalade de dose, ainsi qu’après une dose administrée à la suite d’un SRC de grade 2 ou supérieur.
• Prise en charge : les patients doivent consulter un médecin dès le premier signe et sont évalués immédiatement en vue d’une hospitalisation. D’autres causes de fièvre, d’hypoxie et d’hypotension sont recherchées. Des soins de support, du tocilizumab et/ou des corticoïdes sont administrés selon la sévérité, et des examens biologiques portant sur la coagulation, les numérations sanguines et les fonctions pulmonaire, cardiaque, rénale et hépatique peuvent être nécessaires.
• À éviter : les facteurs de croissance myéloïdes, en particulier le GM-CSF, qui peuvent aggraver les symptômes du SRC.

Toxicité neurologique, y compris l’ICANS

Le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS) peut survenir en même temps qu’un SRC, après la résolution d’un SRC ou sans SRC. Des céphalées, une encéphalopathie (par exemple état confusionnel, troubles de la mémoire, somnolence ou altération de la conscience) et une neuropathie périphérique surviennent également. Le teclistamab est suspendu ou arrêté selon le grade de l’ICANS (voir Modifications de la dose en cas d’effets indésirables). Les patients doivent signaler tout nouveau symptôme neurologique et éviter de conduire et d’utiliser des machines comme décrit sous Effet sur la conduite.

Infections et faibles taux d’immunoglobulines

Les infections graves, y compris d’issue fatale, sont fréquentes. La pneumonie, la COVID-19 et les infections des voies respiratoires supérieures sont les plus fréquentes, et des cas de sepsis et de leucoencéphalopathie multifocale progressive ont été rapportés. L’hypogammaglobulinémie survient chez environ les trois quarts des patients et augmente le risque. Le schéma d’escalade de dose n’est pas débuté chez un patient présentant une infection active ; il peut avoir lieu une fois l’infection résolue. La rubrique 4.4 du RCP expose le traitement anti-infectieux prophylactique recommandé.

Numérations sanguines basses

La neutropénie, la thrombopénie, l’anémie et la lymphopénie sont très fréquentes, et une neutropénie fébrile survient. Les numérations sanguines guident le moment où les doses sont suspendues (voir Modifications de la dose en cas d’effets indésirables).

Traçabilité

Le teclistamab étant un médicament biologique, le nom et le numéro de lot de chaque produit administré doivent être clairement enregistrés.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Test de grossesse et contraception : le statut de grossesse des femmes en âge de procréer doit être vérifié avant le début du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant cinq mois après la dernière dose. Dans les études cliniques, les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer ont utilisé une contraception efficace pendant le traitement et pendant trois mois après la dernière dose.
• Grossesse : aucune donnée n’est disponible. Les IgG humaines traversent le placenta après le premier trimestre, de sorte que le teclistamab peut atteindre le fœtus. Il n’est pas recommandé pendant la grossesse. Comme il est associé à une hypogammaglobulinémie, une évaluation des taux d’immunoglobulines chez les nouveau-nés de mères traitées doit être envisagée.
• Allaitement : on ne sait pas si le teclistamab passe dans le lait. Les patientes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins cinq mois après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas de données sur la fertilité, et aucune étude de fertilité n’a été réalisée chez l’animal.

Polysorbate 20

Le polysorbate 20 est l’excipient à effet notoire : chaque flacon de 3 ml contient 1,2 mg et chaque flacon de 1,7 ml 0,68 mg (0,4 mg/ml).

Effet sur la conduite

Le teclistamab a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En raison du risque d’ICANS, les patients présentent un risque d’altération du niveau de conscience. Ils doivent éviter de conduire et d’utiliser des machines lourdes ou potentiellement dangereuses pendant le schéma d’escalade de dose et pendant 48 heures après son achèvement, ainsi qu’en cas de nouveaux symptômes neurologiques.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C, dans leur carton d’origine à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Maintenir la chaîne du froid ininterrompue de l’expédition à la pharmacie hospitalière.

Après ouverture d’un flacon, y compris dans les seringues préparées, la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 8 jours à 2–8 °C et pendant 24 heures à température ambiante (15–30 °C). D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2–8 °C, à moins que la préparation ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

2 ans pour le flacon non ouvert. Après ouverture, voir Conditions de conservation. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (Annexe II B) : le traitement est instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du myélome multiple. Le teclistamab est injecté par un professionnel de santé disposant d’un personnel formé et d’un équipement pour prendre en charge les réactions sévères telles que le syndrome de relargage des cytokines ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.