Oxaliplatina

A oxaliplatina é um medicamento antineoplásico da classe dos compostos de platina. O átomo de platina está complexado com 1,2-diaminociclo-hexano (DACH) e um grupo oxalato, e a oxaliplatina é um único enantiómero. Tem um amplo espectro de atividade citotóxica in vitro e de atividade antitumoral in vivo, incluindo em modelos de cancro colorretal humano e em vários modelos resistentes à cisplatina.

Mecanismo de ação

• Ativação: em soluções fisiológicas, a oxaliplatina é convertida de forma não enzimática, por deslocamento do ligando oxalato lábil, em várias espécies reativas transitórias, incluindo DACH-platina monoaqua e diaqua.
• Ligações cruzadas com o ADN: estes derivados ligam-se covalentemente ao ADN e formam ligações cruzadas platina–ADN intracadeia e intercadeia, principalmente entre guaninas adjacentes (GG), pares adenina–guanina adjacentes (AG) e guaninas separadas por um nucleótido (GNG). As ligações cruzadas inibem a replicação e a transcrição do ADN.
• Ciclo celular: a citotoxicidade não é específica de uma fase do ciclo celular.
• Sinergia com o 5-fluorouracilo: a oxaliplatina e o 5-fluorouracilo (5-FU) mostram citotoxicidade sinérgica in vitro e in vivo e, em conjunto, foram mais antiproliferativos do que cada um isoladamente em vários modelos tumorais.
• Resistência à cisplatina: também foi demonstrada atividade em vários modelos resistentes à cisplatina in vitro e in vivo.
• O mecanismo não está totalmente esclarecido, mas pensa-se que os derivados hidratados formados durante a biotransformação sejam responsáveis pela atividade citotóxica e antitumoral.

Farmacocinética

• O que é medido: a farmacocinética dos compostos ativos individuais não foi determinada. Os valores descrevem a platina ultrafiltrável, uma mistura de todas as espécies de platina não ligadas, ativas e inativas.
• Exposição: após uma perfusão de 2 horas de 85 mg/m² a cada duas semanas, o pico médio de platina ultrafiltrável é de cerca de 0,814 μg/ml e a AUC0–48 de cerca de 4,19 μg·h/ml. Não ocorre acumulação com 85 mg/m² a cada duas semanas, o estado estacionário é atingido no ciclo 1 e a variabilidade entre doentes e no mesmo doente é, em geral, baixa.
• Distribuição: no final de uma perfusão de 2 horas, cerca de 15% da dose de platina encontra-se na circulação e os outros 85% distribuem-se rapidamente pelos tecidos ou são excretados na urina. O volume de distribuição no estado estacionário é de cerca de 440 l. A platina liga-se de forma irreversível às proteínas plasmáticas (mais de 90%, sobretudo albumina e gamaglobulinas) e acumula-se cerca de 2 vezes nos glóbulos vermelhos, onde parece não ter atividade relevante. As semividas nestas matrizes são próximas da renovação natural dos glóbulos vermelhos e da albumina sérica.
• Metabolismo: a biotransformação é extensa e não enzimática. Não há evidência de metabolismo do anel DACH mediado pelo citocromo P450. Foram observados até 17 derivados contendo platina no ultrafiltrado plasmático, incluindo espécies citotóxicas (DACH-platina monocloro, dicloro, monoaqua e diaqua) e conjugados não citotóxicos. Não foi detetada oxaliplatina inalterada no ultrafiltrado no final de uma perfusão de 2 horas.
• Eliminação: a platina ultrafiltrável diminui em três fases, com semividas de cerca de 0,43 horas, 16,8 horas e uma longa fase terminal de cerca de 391 horas; a depuração média é de cerca de 17,4 l/h. A eliminação é principalmente renal: nos cinco dias seguintes a uma perfusão única de 2 horas, cerca de 54% da platina foi encontrada na urina e apenas cerca de 2% nas fezes. A depuração renal da platina ultrafiltrável está significativamente correlacionada com a taxa de filtração glomerular.
• Populações especiais: o compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min) é uma contraindicação; ver Administração e posologia para o compromisso renal ligeiro a moderado, o compromisso hepático e a idade.

A oxaliplatina é utilizada em associação com o 5-fluorouracilo (5-FU, uma fluoropirimidina) e o ácido folínico, em adultos, para:

• Tratamento adjuvante do cancro do cólon em estádio III (Dukes C), após ressecção completa do tumor primário.
• Tratamento do cancro colorretal metastático.

• Antecedentes de hipersensibilidade à oxaliplatina ou a qualquer um dos excipientes.
• Amamentação.
• Mielossupressão antes do primeiro ciclo, evidenciada por neutrófilos basais inferiores a 2 × 10⁹/l e/ou plaquetas inferiores a 100 × 10⁹/l.
• Neuropatia sensitiva periférica com compromisso funcional antes do primeiro ciclo.
• Compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min).

As reações mais frequentes da oxaliplatina com 5-FU e ácido folínico são gastrointestinais (diarreia, náuseas, vómitos, mucosite), hematológicas (neutropenia, trombocitopenia) e neurológicas (neuropatia sensitiva periférica aguda e dependente da dose cumulativa). Foram geralmente mais frequentes e mais graves com oxaliplatina mais 5-FU/ácido folínico do que com 5-FU/ácido folínico isolados. As frequências provêm de estudos no cancro metastático (416 doentes) e no tratamento adjuvante (1108 doentes) com oxaliplatina mais 5-FU/ácido folínico, e de dados pós-comercialização.

Muito frequentes (≥1/10): infeção; anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia; alergia/reação alérgica; anorexia, hiperglicemia, hipocaliemia, hipernatremia; neuropatia sensitiva periférica, alteração sensorial, alteração do paladar, disgeusia, cefaleias; dispneia, tosse, epistaxe; náuseas, diarreia, vómitos, estomatite/mucosite, dor abdominal, obstipação; afeção cutânea, alopecia; dor nas costas; fadiga, febre, astenia, dor, reação no local de administração; aumento das enzimas hepáticas, da fosfatase alcalina, da bilirrubina e da lactato desidrogenase; aumento de peso (tratamento adjuvante).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): rinite, infeção das vias respiratórias superiores, sépsis neutropénica (incluindo casos fatais); neutropenia febril; desidratação, hipocalcemia; depressão, insónia; tonturas, nevrite motora, meningismo; conjuntivite, perturbação visual; hemorragia, rubor, trombose venosa profunda, hipertensão; soluços, embolia pulmonar; dispepsia, refluxo gastroesofágico, hemorragia gastrointestinal e retal; descamação da pele (síndrome mão-pé), erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea, hiperidrose, afeção ungueal; artralgia, dor óssea; hematúria, disúria, frequência urinária anormal; aumento da creatinina sérica, perda de peso (tratamento do cancro metastático); queda.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): sépsis (incluindo casos fatais); acidose metabólica; nervosismo; ototoxicidade; íleo, obstrução intestinal.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): trombocitopenia imunoalérgica, anemia hemolítica; disartria, síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR); acuidade visual temporariamente reduzida, perturbação do campo visual, nevrite ótica, perda transitória da visão que reverte após a interrupção do tratamento; surdez; doença pulmonar intersticial (por vezes fatal), fibrose pulmonar; colite, incluindo diarreia por Clostridium difficile, pancreatite; coagulação intravascular disseminada (incluindo casos fatais).

Muito raros (<1/10 000): síndrome de obstrução sinusoidal hepática (doença veno-oclusiva) e alterações hepáticas relacionadas, como peliose hepática, hiperplasia nodular regenerativa e fibrose perissinusoidal; necrose tubular aguda, nefrite intersticial aguda e insuficiência renal aguda.

Desconhecido: síndrome coronário agudo (enfarte do miocárdio, vasospasmo coronário, angina de peito) em doentes tratados com oxaliplatina com 5-FU e bevacizumab; esofagite; hiperplasia nodular focal do fígado; síndrome hemolítico-urémico, pancitopenia autoimune, pancitopenia, leucemia secundária; choque séptico (incluindo casos fatais); convulsões, doença cerebrovascular isquémica e hemorrágica; prolongamento do intervalo QT com arritmia ventricular, incluindo torsade de pointes; laringoespasmo, pneumonia e broncopneumonia (incluindo casos fatais); isquemia intestinal (incluindo casos fatais), úlcera e perfuração gastrointestinais; rabdomiólise (incluindo casos fatais); vasculite de hipersensibilidade.

Frequências notificadas das principais reações com oxaliplatina 85 mg/m² mais 5-FU/ácido folínico a cada duas semanas (todos os graus, tratamento do cancro metastático e adjuvante): neutropenia 71,4% e 78,9%, anemia 82,2% e 75,6%, trombocitopenia 71,6% e 77,4%, náuseas 69,9% e 73,7%, diarreia 60,8% e 56,3%, vómitos 49,0% e 47,2%, mucosite/estomatite 39,9% e 42,1%, reação alérgica 9,1% e 10,3%. A neutropenia de grau 3 ocorreu em 28% e 28,8% e a de grau 4 em 14% e 12,3%; a diarreia de grau 3 em 9% e 8,3% e a de grau 4 em 2% e 2,5%.

Toxicidade neurológica: a toxicidade limitante da dose é uma neuropatia sensitiva periférica com disestesia e/ou parestesia das extremidades, com ou sem cãibras, frequentemente agravada pelo frio. Os sintomas ocorrem em até 95% dos doentes tratados, desaparecem habitualmente entre os ciclos e duram mais à medida que os ciclos se acumulam. Os sintomas persistentes ocorrem em cerca de 10% dos doentes com uma dose cumulativa de 850 mg/m² (10 ciclos) e em 20% com 1020 mg/m² (12 ciclos). Seis meses após o fim do tratamento adjuvante, 87% dos doentes não tinham sintomas ou tinham sintomas ligeiros e, após um seguimento até 3 anos, cerca de 3% tinham parestesia localizada persistente de intensidade moderada (2,3%) ou parestesia que pode interferir com as atividades funcionais (0,5%). Os sintomas neurossensoriais agudos começam nas horas seguintes à administração e seguem-se frequentemente à exposição ao frio; uma disestesia faringolaríngea aguda (uma sensação subjetiva de dificuldade em engolir ou respirar, sem dificuldade respiratória objetiva) ocorre em 1–2% dos doentes e desaparece rapidamente, e uma perfusão mais longa diminui a sua incidência.

Reações graves importantes: reações anafiláticas, sépsis neutropénica e choque séptico, síndrome hemolítico-urémico, coagulação intravascular disseminada, prolongamento do intervalo QT, rabdomiólise, doença pulmonar intersticial, isquemia intestinal, úlcera gastrointestinal com perfuração ou hemorragia, síndrome de obstrução sinusoidal hepática e SEPR.

• 5-fluorouracilo: após uma dose única de oxaliplatina de 85 mg/m² administrada imediatamente antes do 5-FU, a exposição ao 5-FU não se alterou.
• Ligação às proteínas: in vitro, a eritromicina, os salicilatos, o granisetrom, o paclitaxel e o valproato de sódio não deslocaram significativamente a oxaliplatina das proteínas plasmáticas.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: ter precaução e monitorizar de perto o intervalo QT se forem associados à oxaliplatina.
• Medicamentos associados a rabdomiólise: ter precaução.
• Medicamentos neurotóxicos: a toxicidade neurológica requer monitorização especial quando a oxaliplatina é administrada com medicamentos que são eles próprios neurotóxicos.
• Outra quimioterapia mielossupressora: os efeitos da oxaliplatina na medula óssea podem somar-se aos da quimioterapia concomitante.
• Vacinas vivas ou vivas atenuadas: evitar em doentes a receber oxaliplatina; as vacinas inativadas podem ser administradas, mas a resposta pode estar reduzida.
• Diluente: para diluir o concentrado só deve ser utilizada glucose a 5%.

A oxaliplatina destina-se apenas a adultos. A sua utilização deve ser restringida a unidades especializadas de oncologia médica, sob a supervisão de um oncologista clínico experiente. É administrada como perfusão intravenosa, diluída em 250–500 ml de glucose a 5% até uma concentração não inferior a 0,2 mg/ml (a concentração mais elevada utilizada na prática para uma dose de 85 mg/m² é 0,70 mg/ml), através de uma veia central ou periférica, durante 2 a 6 horas. Não é necessária hiper-hidratação. A oxaliplatina deve ser sempre administrada antes da fluoropirimidina (5-fluorouracilo). Se ocorrer extravasamento, parar a perfusão imediatamente.

Dose recomendada

• Tratamento adjuvante do cancro do cólon em estádio III: 85 mg/m² por via intravenosa a cada duas semanas durante 12 ciclos (6 meses).
• Cancro colorretal metastático: 85 mg/m² por via intravenosa a cada duas semanas até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• A oxaliplatina tem sido utilizada principalmente com 5-FU em regimes de perfusão contínua; no regime a cada duas semanas, o 5-FU foi administrado em bólus mais perfusão contínua. A dose é ajustada de acordo com a tolerabilidade.

Ajustes de dose por efeitos indesejáveis

• Sintomas neurológicos: se a parestesia ou a disestesia durar mais de sete dias e for incómoda, reduzir a dose seguinte de 85 para 65 mg/m² (tratamento do cancro metastático) ou 75 mg/m² (tratamento adjuvante). A mesma redução aplica-se se a parestesia sem compromisso funcional persistir até ao ciclo seguinte. Se a parestesia com compromisso funcional persistir até ao ciclo seguinte, interromper o tratamento. Se os sintomas melhorarem após a interrupção, pode ser considerada a retoma.
• Disestesia faringolaríngea aguda: se ocorrer durante ou nas horas seguintes a uma perfusão de 2 horas, a perfusão seguinte deve durar 6 horas.
• Hemograma: se os neutrófilos forem inferiores a 1,5 × 10⁹/l ou as plaquetas inferiores a 50 × 10⁹/l, adiar o ciclo seguinte até os valores voltarem a níveis aceitáveis. É efetuado um hemograma completo com fórmula leucocitária antes de iniciar e antes de cada ciclo.
• Mucosite ou estomatite (com ou sem neutropenia): adiar o tratamento seguinte até descer para grau 1 ou inferior e/ou os neutrófilos serem pelo menos 1,5 × 10⁹/l.
• Diarreia de grau 4, neutropenia de grau 3–4 (neutrófilos inferiores a 1,0 × 10⁹/l), neutropenia febril ou trombocitopenia de grau 3–4 (plaquetas inferiores a 50 × 10⁹/l): reduzir a oxaliplatina de 85 para 65 mg/m² (tratamento do cancro metastático) ou 75 mg/m² (tratamento adjuvante), além de qualquer redução necessária para o 5-FU. Seguem-se os ajustes de dose habituais para as toxicidades do 5-FU quando é administrado com oxaliplatina.
• Ver Advertências e precauções especiais para os acontecimentos que exigem interrupção ou suspensão.

Populações especiais

• Compromisso renal: não administrar no compromisso grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min). No compromisso ligeiro a moderado, a dose recomendada é de 85 mg/m², com monitorização rigorosa das reações adversas e ajuste da dose à toxicidade.
• Compromisso hepático: num estudo de fase I, a frequência e a gravidade das perturbações hepatobiliares pareceram estar relacionadas com a progressão da doença e com anomalias prévias da função hepática. Não foi feito qualquer ajuste de dose específico em doentes com testes da função hepática anormais durante o desenvolvimento clínico.
• Idosos: não foi observado aumento da toxicidade grave em doentes com mais de 65 anos, com oxaliplatina isolada ou com 5-FU, pelo que não é necessário um ajuste específico.
• Crianças e adolescentes: a oxaliplatina não está especificamente indicada em crianças. A eficácia da oxaliplatina isolada em populações pediátricas com tumores sólidos não foi estabelecida.

Ambiente especializado

A oxaliplatina só deve ser utilizada em unidades especializadas de oncologia médica, sob a supervisão de um oncologista clínico experiente.

Hipersensibilidade e extravasamento

Os doentes com antecedentes de reações alérgicas a outros produtos de platina necessitam de monitorização clínica especial. Se surgirem reações de tipo anafilático, parar a perfusão imediatamente e iniciar o tratamento sintomático adequado; a readministração de oxaliplatina é contraindicada nestes doentes. Foram notificadas reações cruzadas, por vezes fatais, com todos os compostos de platina. Se ocorrer extravasamento, parar a perfusão e aplicar o tratamento sintomático local habitual.

Toxicidade neurológica e neuropatia periférica

A toxicidade neurológica requer monitorização especial, sobretudo com outros medicamentos neurotóxicos. Deve ser efetuado regularmente um exame neurológico antes e depois de cada administração. Os ajustes de dose para a neuropatia estão descritos acima. Os doentes devem ser informados de que os sintomas de neuropatia periférica podem persistir após o fim do tratamento: a parestesia localizada moderada, ou a parestesia que interfere com as atividades funcionais, pode continuar até 3 anos após o tratamento adjuvante.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR)

A SEPR, também chamada síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível, foi notificada em doentes que receberam oxaliplatina com quimioterapia. É uma doença rara e reversível, de evolução neurológica rápida, que pode incluir convulsões, hipertensão, cefaleias, confusão, cegueira e outras perturbações visuais e neurológicas. O diagnóstico é confirmado por imagiologia cerebral, de preferência ressonância magnética.

Náuseas, vómitos, diarreia e desidratação

A toxicidade gastrointestinal requer tratamento antiemético profilático e/ou terapêutico, e são fortemente recomendados antieméticos potentes. A diarreia ou os vómitos graves podem levar a desidratação, íleo paralítico, obstrução intestinal, hipocaliemia, acidose metabólica e compromisso renal, particularmente quando a oxaliplatina é associada ao 5-FU. Foi notificada isquemia intestinal, incluindo casos fatais; se ocorrer, parar a oxaliplatina e iniciar medidas adequadas. Os doentes devem ser informados do risco de diarreia e vómitos, mucosite/estomatite e neutropenia, para poderem contactar urgentemente o médico que lhes prescreveu o tratamento.

Toxicidade hematológica e infeções

Os doentes com mielossupressão grave e persistente têm um risco elevado de infeção. Foram notificados sépsis, sépsis neutropénica e choque séptico, incluindo casos fatais; se ocorrer algum deles, parar a oxaliplatina. O síndrome hemolítico-urémico é uma reação potencialmente fatal de frequência desconhecida: parar o tratamento à primeira evidência de anemia hemolítica microangiopática, como uma descida rápida da hemoglobina com trombocitopenia e um aumento da bilirrubina, da creatinina, do azoto ureico no sangue ou da LDH. A insuficiência renal pode ser irreversível e pode ser necessária diálise. Foi notificada coagulação intravascular disseminada, incluindo casos fatais; parar o tratamento se ocorrer e ter precaução em doentes com condições relacionadas, como infeção ou sépsis.

Sintomas pulmonares

Se surgirem sintomas respiratórios inexplicados (tosse não produtiva, dispneia, fervores crepitantes ou infiltrados radiológicos), suspender a oxaliplatina até que exames adicionais tenham excluído doença pulmonar intersticial.

Prolongamento do intervalo QT

O prolongamento do intervalo QT pode aumentar o risco de arritmias ventriculares, incluindo torsade de pointes, que pode ser fatal. Monitorizar o intervalo QT de perto e regularmente, antes e depois da administração. Ter precaução em doentes com antecedentes ou predisposição para prolongamento do intervalo QT, naqueles que tomam medicamentos que prolongam o intervalo QT e naqueles com alterações eletrolíticas, como hipocaliemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia. Interromper a oxaliplatina se o intervalo QT estiver prolongado.

Rabdomiólise, úlcera gastrointestinal e fígado

Foi notificada rabdomiólise, incluindo casos fatais. Se ocorrerem dor e edema musculares com fraqueza, febre ou urina escura, parar a oxaliplatina e tomar as medidas adequadas se for confirmada. A oxaliplatina pode causar úlcera gastrointestinal com hemorragia e perfuração, que pode ser fatal; se ocorrer uma úlcera, parar a oxaliplatina. Testes da função hepática anormais, esplenomegalia ou hipertensão portal que não sejam claramente devidos a metástases hepáticas devem levantar a suspeita, em casos muito raros, de alterações vasculares hepáticas induzidas por medicamentos.

Vacinas e imunossupressão

As vacinas vivas ou vivas atenuadas administradas a doentes imunocomprometidos pela quimioterapia podem causar infeções graves ou fatais, pelo que devem ser evitadas durante o tratamento com oxaliplatina. As vacinas inativadas ou de vírus mortos podem ser administradas, mas a resposta pode estar reduzida.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não está disponível informação de segurança em mulheres grávidas, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. A oxaliplatina não é recomendada durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção. Só deve ser considerada depois de a doente ter sido devidamente informada do risco para o feto e ter dado o seu consentimento.
• Contraceção: as mulheres devem utilizar contraceção adequada durante a terapêutica e até 4 meses após o seu fim. Devido a efeitos potencialmente genotóxicos, é aconselhada contraceção durante 6 meses após o fim do tratamento nos homens.
• Amamentação: a excreção no leite não foi estudada; a oxaliplatina está contraindicada durante a amamentação.
• Fertilidade: a oxaliplatina pode ter um efeito antifertilidade que pode ser irreversível. Aconselha-se os homens a não conceber um filho durante o tratamento nem até 6 meses depois, e a procurar aconselhamento sobre a preservação de esperma antes do tratamento.
• Via de administração: pode ocorrer hemorragia peritoneal se a oxaliplatina for administrada por via intraperitoneal, o que não é uma via autorizada.

Lactose

Cada ml do concentrado contém 45 mg de lactose mono-hidratada (180 mg no frasco para injetáveis de 4 ml, 450 mg no de 10 ml, 900 mg no de 20 ml e 1800 mg no de 40 ml).

Efeito na capacidade de conduzir

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. O risco aumentado de tonturas, náuseas e vómitos e de outros sintomas neurológicos que podem afetar a marcha e o equilíbrio pode ter uma influência mínima a moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Conservar abaixo de 25 °C. Manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz. Não é necessária refrigeração.

Após diluição em glucose a 5%, a solução para perfusão é física e quimicamente estável durante 24 horas a 2–8 °C e durante 6 horas a 25 °C. Do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizada imediatamente. Caso contrário, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não deverão exceder 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições asséticas controladas e validadas.

Os frascos para injetáveis são de vidro transparente tipo I com rolha de borracha de bromobutilo, selo de alumínio e tampa de pressão de polipropileno, em embalagens com um frasco para injetáveis de 4, 10, 20 ou 40 ml; podem não ser comercializadas todas as apresentações.

2 anos antes de abrir o frasco para injetáveis (Oxaliplatino Teva 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão). Para a solução diluída, ver Condições de conservação.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), para utilização em unidades especializadas de oncologia médica sob a supervisão de um oncologista clínico experiente. A oxaliplatina é administrada por perfusão intravenosa, pelo que é fornecida ao hospital ou clínica que a administra. Não necessita de transporte em cadeia de frio; conservar abaixo de 25 °C.