Oksaliplatyna

Oksaliplatyna jest lekiem przeciwnowotworowym z klasy związków platyny. Atom platyny tworzy kompleks z 1,2-diaminocykloheksanem (DACH) i grupą szczawianową, a oksaliplatyna jest pojedynczym enancjomerem. Wykazuje szerokie spektrum działania cytotoksycznego in vitro oraz działania przeciwnowotworowego in vivo, w tym w modelach ludzkiego raka jelita grubego i w kilku modelach opornych na cisplatynę.

Mechanizm działania

• Aktywacja: w roztworach fizjologicznych oksaliplatyna ulega nieenzymatycznej przemianie, przez wypieranie labilnego liganda szczawianowego, w kilka przejściowych reaktywnych form, w tym monoakwo- i diakwo-DACH-platynę.
• Wiązania krzyżowe z DNA: te pochodne wiążą się kowalencyjnie z DNA i tworzą wewnątrzniciowe i międzyniciowe wiązania krzyżowe platyna–DNA, głównie między sąsiednimi guaninami (GG), sąsiednimi parami adenina–guanina (AG) oraz guaninami rozdzielonymi jednym nukleotydem (GNG). Wiązania krzyżowe hamują replikację i transkrypcję DNA.
• Cykl komórkowy: działanie cytotoksyczne nie jest swoiste dla określonej fazy cyklu komórkowego.
• Synergizm z 5-fluorouracylem: oksaliplatyna i 5-fluorouracyl (5-FU) wykazują synergistyczne działanie cytotoksyczne in vitro i in vivo, a razem działały silniej antyproliferacyjnie niż każdy z nich osobno w kilku modelach nowotworowych.
• Oporność na cisplatynę: wykazano także aktywność w kilku modelach opornych na cisplatynę in vitro i in vivo.
• Mechanizm nie został w pełni wyjaśniony, ale uważa się, że za działanie cytotoksyczne i przeciwnowotworowe odpowiadają uwodnione pochodne powstające podczas biotransformacji.

Farmakokinetyka

• Co jest mierzone: farmakokinetyka poszczególnych substancji czynnych nie została określona. Podane wartości dotyczą platyny ulegającej ultrafiltracji, czyli mieszaniny wszystkich niezwiązanych aktywnych i nieaktywnych form platyny.
• Ekspozycja: po 2-godzinnym wlewie 85 mg/m² co dwa tygodnie średnie stężenie maksymalne platyny ulegającej ultrafiltracji wynosi około 0,814 μg/ml, a AUC0–48 około 4,19 μg·h/ml. Przy dawce 85 mg/m² co dwa tygodnie nie dochodzi do kumulacji, stan stacjonarny osiągany jest w cyklu 1, a zmienność międzyosobnicza i wewnątrzosobnicza jest na ogół niewielka.
• Dystrybucja: pod koniec 2-godzinnego wlewu około 15% dawki platyny znajduje się w krążeniu, a pozostałe 85% szybko rozmieszcza się w tkankach lub jest wydalane z moczem. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 440 l. Platyna wiąże się nieodwracalnie z białkami osocza (ponad 90%, głównie z albuminami i gammaglobulinami) i kumuluje się około 2-krotnie w krwinkach czerwonych, gdzie najwyraźniej nie wykazuje istotnej aktywności. Okresy półtrwania w tych matrycach są zbliżone do naturalnego obrotu krwinek czerwonych i albumin surowicy.
• Metabolizm: biotransformacja jest rozległa i nieenzymatyczna. Nie ma dowodów na metabolizm pierścienia DACH za pośrednictwem cytochromu P450. W ultrafiltracie osocza zaobserwowano do 17 pochodnych zawierających platynę, w tym formy cytotoksyczne (monochloro-, dichloro-, monoakwo- i diakwo-DACH-platyna) oraz niecytotoksyczne koniugaty. Pod koniec 2-godzinnego wlewu w ultrafiltracie nie wykrywano niezmienionej oksaliplatyny.
• Eliminacja: stężenie platyny ulegającej ultrafiltracji zmniejsza się trójfazowo, z okresami półtrwania wynoszącymi około 0,43 godziny, 16,8 godziny oraz z długą fazą końcową trwającą około 391 godzin; średni klirens wynosi około 17,4 l/h. Eliminacja zachodzi głównie przez nerki: w ciągu pięciu dni po pojedynczym 2-godzinnym wlewie około 54% platyny stwierdzono w moczu, a tylko około 2% w kale. Klirens nerkowy platyny ulegającej ultrafiltracji jest istotnie skorelowany z wielkością przesączania kłębuszkowego.
• Szczególne populacje: ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) jest przeciwwskazaniem; w sprawie łagodnej do umiarkowanej niewydolności nerek, niewydolności wątroby i wieku zob. Podawanie i dawkowanie.

Oksaliplatyna jest stosowana u dorosłych w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU, fluoropirymidyną) i kwasem folinowym w:

• Leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy w stadium III (stopień C według Dukesa) po całkowitym wycięciu guza pierwotnego.
• Leczeniu przerzutowego raka jelita grubego.

• Nadwrażliwość na oksaliplatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą w wywiadzie.
• Karmienie piersią.
• Mielosupresja przed pierwszym cyklem, wykazana przez wyjściową liczbę neutrofilów poniżej 2 × 10⁹/l i/lub płytek krwi poniżej 100 × 10⁹/l.
• Obwodowa neuropatia czuciowa z zaburzeniem czynności przed pierwszym cyklem.
• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min).

Najczęstsze reakcje na oksaliplatynę z 5-FU i kwasem folinowym są żołądkowo-jelitowe (biegunka, nudności, wymioty, zapalenie błon śluzowych), hematologiczne (neutropenia, małopłytkowość) i neurologiczne (ostra oraz zależna od dawki skumulowanej obwodowa neuropatia czuciowa). Były one na ogół częstsze i cięższe po oksaliplatynie z 5-FU/kwasem folinowym niż po samym 5-FU/kwasie folinowym. Częstości pochodzą z badań w raku z przerzutami (416 pacjentów) i w leczeniu uzupełniającym (1108 pacjentów) z oksaliplatyną z 5-FU/kwasem folinowym oraz z danych po wprowadzeniu do obrotu.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie; niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, limfopenia; alergia/reakcja alergiczna; jadłowstręt, hiperglikemia, hipokaliemia, hipernatremia; obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia czucia, zaburzenia smaku, dysgeuzja, ból głowy; duszność, kaszel, krwawienie z nosa; nudności, biegunka, wymioty, zapalenie jamy ustnej/zapalenie błon śluzowych, ból brzucha, zaparcie; zaburzenia skóry, łysienie; ból pleców; zmęczenie, gorączka, astenia, ból, reakcja w miejscu podania; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny i aktywności dehydrogenazy mleczanowej; zwiększenie masy ciała (leczenie uzupełniające).

Częste (≥1/100 do <1/10): nieżyt nosa, zakażenie górnych dróg oddechowych, posocznica neutropeniczna (w tym przypadki zakończone zgonem); neutropenia z gorączką; odwodnienie, hipokalcemia; depresja, bezsenność; zawroty głowy, neuropatia ruchowa, objawy oponowe; zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia; krwotok, nagłe zaczerwienienie twarzy, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie tętnicze; czkawka, zatorowość płucna; dyspepsja, refluks żołądkowo-przełykowy, krwotok z przewodu pokarmowego i krwotok z odbytnicy; złuszczanie skóry (zespół ręka-stopa), wysypka rumieniowa, wysypka, nadmierne pocenie się, zaburzenia paznokci; ból stawów, ból kości; krwiomocz, dysuria, nieprawidłowa częstość oddawania moczu; zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie masy ciała (leczenie choroby z przerzutami); upadek.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): posocznica (w tym przypadki zakończone zgonem); kwasica metaboliczna; nerwowość; ototoksyczność; niedrożność porażenna jelit, niedrożność jelit.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): małopłytkowość immunoalergiczna, niedokrwistość hemolityczna; dyzartria, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES); przemijające zmniejszenie ostrości wzroku, zaburzenia pola widzenia, zapalenie nerwu wzrokowego, przemijająca utrata wzroku ustępująca po zakończeniu leczenia; głuchota; śródmiąższowa choroba płuc (czasami zakończona zgonem), zwłóknienie płuc; zapalenie jelita grubego, w tym biegunka wywołana przez Clostridium difficile, zapalenie trzustki; rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe (w tym przypadki zakończone zgonem).

Bardzo rzadkie (<1/10 000): zespół niedrożności zatok wątrobowych (choroba zarostowa żył) i związane z nim zmiany w wątrobie, takie jak plamica wątroby, guzkowy rozrost regeneracyjny i zwłóknienie okołozatokowe; ostra martwica cewek nerkowych, ostre śródmiąższowe zapalenie nerek i ostra niewydolność nerek.

Częstość nieznana: ostry zespół wieńcowy (zawał mięśnia sercowego, skurcz naczyń wieńcowych, dławica piersiowa) u pacjentów otrzymujących oksaliplatynę z 5-FU i bewacizumabem; zapalenie przełyku; ogniskowy guzkowy rozrost wątroby; zespół hemolityczno-mocznicowy, autoimmunologiczna pancytopenia, pancytopenia, wtórna białaczka; wstrząs septyczny (w tym przypadki zakończone zgonem); drgawki, niedokrwienne i krwotoczne zaburzenia naczyniowe mózgu; wydłużenie odstępu QT z komorowymi zaburzeniami rytmu, w tym częstoskurczem typu torsade de pointes; skurcz krtani, zapalenie płuc i oskrzelowe zapalenie płuc (w tym przypadki zakończone zgonem); niedokrwienie jelit (w tym przypadki zakończone zgonem), owrzodzenie i perforacja przewodu pokarmowego; rabdomioliza (w tym przypadki zakończone zgonem); zapalenie naczyń z nadwrażliwości.

Zgłaszane częstości głównych reakcji po oksaliplatynie 85 mg/m² z 5-FU/kwasem folinowym co dwa tygodnie (wszystkie stopnie, leczenie choroby z przerzutami i leczenie uzupełniające): neutropenia 71,4% i 78,9%, niedokrwistość 82,2% i 75,6%, małopłytkowość 71,6% i 77,4%, nudności 69,9% i 73,7%, biegunka 60,8% i 56,3%, wymioty 49,0% i 47,2%, zapalenie błon śluzowych/zapalenie jamy ustnej 39,9% i 42,1%, reakcja alergiczna 9,1% i 10,3%. Neutropenia stopnia 3 wystąpiła u 28% i 28,8%, a stopnia 4 u 14% i 12,3%; biegunka stopnia 3 u 9% i 8,3%, a stopnia 4 u 2% i 2,5%.

Toksyczność neurologiczna: toksycznością ograniczającą dawkę jest obwodowa neuropatia czuciowa z dysestezją i/lub parestezją kończyn, z kurczami lub bez nich, często nasilana przez zimno. Objawy występują nawet u 95% leczonych pacjentów, zwykle ustępują między cyklami i utrzymują się dłużej w miarę narastania liczby cykli. Utrzymujące się objawy występują u około 10% pacjentów przy dawce skumulowanej 850 mg/m² (10 cykli) i u 20% przy 1020 mg/m² (12 cykli). Sześć miesięcy po zakończeniu leczenia uzupełniającego u 87% pacjentów nie było objawów lub były one łagodne, a po obserwacji trwającej do 3 lat u około 3% utrzymywała się miejscowa parestezja o umiarkowanym nasileniu (2,3%) lub parestezja mogąca zaburzać czynności funkcjonalne (0,5%). Ostre objawy neurosensoryczne zaczynają się w ciągu kilku godzin od podania i często występują po ekspozycji na zimno; ostra dysestezja gardłowo-krtaniowa (subiektywne uczucie trudności w połykaniu lub oddychaniu, bez obiektywnej niewydolności oddechowej) występuje u 1–2% pacjentów i szybko ustępuje, a dłuższy wlew zmniejsza jej częstość.

Ważne ciężkie reakcje: reakcje anafilaktyczne, posocznica neutropeniczna i wstrząs septyczny, zespół hemolityczno-mocznicowy, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, wydłużenie odstępu QT, rabdomioliza, śródmiąższowa choroba płuc, niedokrwienie jelit, owrzodzenie przewodu pokarmowego z perforacją lub krwotokiem, zespół niedrożności zatok wątrobowych oraz PRES.

• 5-fluorouracyl: po pojedynczej dawce oksaliplatyny 85 mg/m² podanej bezpośrednio przed 5-FU ekspozycja na 5-FU nie zmieniła się.
• Wiązanie z białkami: in vitro erytromycyna, salicylany, granisetron, paklitaksel i walproinian sodu nie wypierały istotnie oksaliplatyny z białek osocza.
• Leki wydłużające odstęp QT: należy zachować ostrożność i uważnie monitorować odstęp QT w razie ich łączenia z oksaliplatyną.
• Leki związane z rabdomiolizą: należy zachować ostrożność.
• Leki neurotoksyczne: toksyczność neurologiczna wymaga szczególnego monitorowania, gdy oksaliplatynę podaje się z lekami, które same są neurotoksyczne.
• Inna chemioterapia mielosupresyjna: działanie oksaliplatyny na szpik kostny może sumować się z działaniem jednocześnie stosowanej chemioterapii.
• Żywe lub żywe atenuowane szczepionki: należy ich unikać u pacjentów otrzymujących oksaliplatynę; można podawać szczepionki inaktywowane, ale odpowiedź może być osłabiona.
• Rozcieńczalnik: do rozcieńczania koncentratu należy używać wyłącznie 5% roztworu glukozy.

Oksaliplatyna jest przeznaczona wyłącznie dla dorosłych. Jej stosowanie należy ograniczyć do wyspecjalizowanych oddziałów onkologii klinicznej, pod nadzorem doświadczonego onkologa klinicznego. Podaje się ją we wlewie dożylnym, rozcieńczoną w 250–500 ml 5% roztworu glukozy do stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml (najwyższe stężenie stosowane w praktyce dla dawki 85 mg/m² wynosi 0,70 mg/ml), przez żyłę centralną lub obwodową, w ciągu 2 do 6 godzin. Intensywne nawadnianie nie jest konieczne. Oksaliplatynę należy zawsze podawać przed fluoropirymidyną (5-fluorouracylem). W razie wynaczynienia należy natychmiast przerwać wlew.

Zalecana dawka

• Leczenie uzupełniające raka okrężnicy w stadium III: 85 mg/m² dożylnie co dwa tygodnie przez 12 cykli (6 miesięcy).
• Przerzutowy rak jelita grubego: 85 mg/m² dożylnie co dwa tygodnie do progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.
• Oksaliplatynę stosowano głównie z 5-FU w schematach z wlewem ciągłym; w schemacie co dwa tygodnie 5-FU podawano w bolusie, a następnie we wlewie ciągłym. Dawkę dostosowuje się do tolerancji.

Dostosowanie dawki w razie działań niepożądanych

• Objawy neurologiczne: jeśli parestezja lub dysestezja trwa dłużej niż siedem dni i jest uciążliwa, następną dawkę należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m² (leczenie choroby z przerzutami) lub 75 mg/m² (leczenie uzupełniające). To samo zmniejszenie stosuje się, jeśli parestezja bez zaburzenia czynności utrzymuje się do następnego cyklu. Jeśli parestezja z zaburzeniem czynności utrzymuje się do następnego cyklu, leczenie należy przerwać. Jeśli po przerwaniu objawy ustępują, można rozważyć wznowienie.
• Ostra dysestezja gardłowo-krtaniowa: jeśli wystąpi w trakcie lub w ciągu kilku godzin po 2-godzinnym wlewie, następny wlew powinien trwać 6 godzin.
• Morfologia krwi: jeśli liczba neutrofilów wynosi poniżej 1,5 × 10⁹/l lub liczba płytek krwi poniżej 50 × 10⁹/l, następny cykl należy odroczyć do czasu powrotu wartości do akceptowalnego poziomu. Pełną morfologię krwi z rozmazem wykonuje się przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem.
• Zapalenie błon śluzowych lub zapalenie jamy ustnej (z neutropenią lub bez niej): następne leczenie należy odroczyć do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia 1 lub niższego i/lub liczby neutrofilów co najmniej 1,5 × 10⁹/l.
• Biegunka stopnia 4, neutropenia stopnia 3–4 (neutrofile poniżej 1,0 × 10⁹/l), neutropenia z gorączką lub małopłytkowość stopnia 3–4 (płytki krwi poniżej 50 × 10⁹/l): oksaliplatynę należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m² (leczenie choroby z przerzutami) lub 75 mg/m² (leczenie uzupełniające), oprócz ewentualnego zmniejszenia dawki potrzebnego dla 5-FU. Zwykłe modyfikacje dawki w razie toksyczności 5-FU stosuje się także wtedy, gdy jest on podawany z oksaliplatyną.
• Zdarzenia wymagające przerwania lub zakończenia leczenia — zob. Specjalne ostrzeżenia.

Szczególne populacje

• Niewydolność nerek: nie podawać w ciężkiej niewydolności (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). W łagodnej do umiarkowanej niewydolności zalecana dawka wynosi 85 mg/m², z uważnym monitorowaniem działań niepożądanych i dostosowaniem dawki do toksyczności.
• Niewydolność wątroby: w badaniu fazy I częstość i nasilenie zaburzeń wątrobowo-żółciowych wydawały się związane z postępem choroby i wcześniejszymi nieprawidłowościami czynności wątroby. Podczas badań klinicznych nie wprowadzano szczególnego dostosowania dawki u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby.
• Osoby w podeszłym wieku: nie obserwowano zwiększenia ciężkiej toksyczności u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, ani po samej oksaliplatynie, ani po jej podaniu z 5-FU, więc nie jest potrzebne szczególne dostosowanie dawki.
• Dzieci i młodzież: oksaliplatyna nie ma szczególnych wskazań u dzieci. Nie ustalono skuteczności samej oksaliplatyny w populacjach pediatrycznych z guzami litymi.

Wyspecjalizowane warunki

Oksaliplatynę należy stosować wyłącznie w wyspecjalizowanych oddziałach onkologii klinicznej, pod nadzorem doświadczonego onkologa klinicznego.

Nadwrażliwość i wynaczynienie

Pacjenci z reakcjami alergicznymi na inne produkty zawierające platynę w wywiadzie wymagają szczególnego nadzoru klinicznego. W razie wystąpienia reakcji typu anafilaktycznego należy natychmiast przerwać wlew i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe; ponowne podanie oksaliplatyny jest u tych pacjentów przeciwwskazane. Zgłaszano reakcje krzyżowe, czasami zakończone zgonem, ze wszystkimi związkami platyny. W razie wynaczynienia należy przerwać wlew i zastosować zwykłe miejscowe leczenie objawowe.

Toksyczność neurologiczna i neuropatia obwodowa

Toksyczność neurologiczna wymaga szczególnego monitorowania, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu innych leków neurotoksycznych. Badanie neurologiczne należy wykonywać regularnie przed każdym podaniem i po nim. Dostosowanie dawki w neuropatii opisano powyżej. Pacjentów należy poinformować, że objawy neuropatii obwodowej mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia: umiarkowana miejscowa parestezja lub parestezja zaburzająca czynności funkcjonalne może trwać do 3 lat po leczeniu uzupełniającym.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

PRES, nazywany także zespołem odwracalnej tylnej leukoencefalopatii, zgłaszano u pacjentów otrzymujących oksaliplatynę z chemioterapią. Jest to rzadki, odwracalny stan o szybkim przebiegu neurologicznym, który może obejmować drgawki, nadciśnienie, ból głowy, splątanie, ślepotę oraz inne zaburzenia widzenia i neurologiczne. Rozpoznanie potwierdza się badaniem obrazowym mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym.

Nudności, wymioty, biegunka i odwodnienie

Toksyczność ze strony przewodu pokarmowego wymaga profilaktycznego i/lub terapeutycznego leczenia przeciwwymiotnego, a silne leki przeciwwymiotne są zdecydowanie zalecane. Ciężka biegunka lub wymioty mogą prowadzić do odwodnienia, niedrożności porażennej jelit, niedrożności jelit, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej i niewydolności nerek, zwłaszcza gdy oksaliplatynę łączy się z 5-FU. Zgłaszano niedokrwienie jelit, w tym przypadki zakończone zgonem; jeśli wystąpi, należy przerwać podawanie oksaliplatyny i podjąć odpowiednie działania. Pacjentów należy poinformować o ryzyku biegunki i wymiotów, zapalenia błon śluzowych/zapalenia jamy ustnej oraz neutropenii, aby mogli pilnie skontaktować się z lekarzem przepisującym lek.

Toksyczność hematologiczna i zakażenia

Pacjenci z ciężką, utrzymującą się mielosupresją są narażeni na wysokie ryzyko zakażenia. Zgłaszano posocznicę, posocznicę neutropeniczną i wstrząs septyczny, w tym przypadki zakończone zgonem; jeśli wystąpi którekolwiek z tych powikłań, należy przerwać podawanie oksaliplatyny. Zespół hemolityczno-mocznicowy jest reakcją zagrażającą życiu o nieznanej częstości: leczenie należy przerwać po pierwszych objawach mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takich jak szybki spadek stężenia hemoglobiny z małopłytkowością i wzrost stężenia bilirubiny, kreatyniny, azotu mocznikowego we krwi lub LDH. Niewydolność nerek może być nieodwracalna i może być konieczna dializa. Zgłaszano rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, w tym przypadki zakończone zgonem; jeśli wystąpi, leczenie należy przerwać, a u pacjentów z powiązanymi stanami, takimi jak zakażenie lub posocznica, zachować ostrożność.

Objawy ze strony płuc

Jeśli pojawią się niewyjaśnione objawy ze strony układu oddechowego (suchy kaszel, duszność, trzeszczenia lub nacieki w badaniu radiologicznym), należy wstrzymać podawanie oksaliplatyny do czasu wykluczenia śródmiąższowej choroby płuc dalszymi badaniami.

Wydłużenie odstępu QT

Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, który może prowadzić do zgonu. Odstęp QT należy uważnie i regularnie monitorować przed podaniem i po nim. Należy zachować ostrożność u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub skłonnością do niego, u osób przyjmujących leki wydłużające odstęp QT oraz u osób z zaburzeniami elektrolitowymi, takimi jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia. W razie wydłużenia odstępu QT należy przerwać podawanie oksaliplatyny.

Rabdomioliza, owrzodzenie przewodu pokarmowego i wątroba

Zgłaszano rabdomiolizę, w tym przypadki zakończone zgonem. Jeśli wystąpią ból i obrzęk mięśni z osłabieniem, gorączką lub ciemnym moczem, należy przerwać podawanie oksaliplatyny i w razie potwierdzenia rozpoznania podjąć odpowiednie działania. Oksaliplatyna może powodować owrzodzenie przewodu pokarmowego z krwawieniem i perforacją, które może prowadzić do zgonu; jeśli wystąpi owrzodzenie, należy przerwać podawanie oksaliplatyny. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, splenomegalia lub nadciśnienie wrotne, które nie wynikają wyraźnie z przerzutów do wątroby, powinny w bardzo rzadkich przypadkach nasuwać podejrzenie polekowych zaburzeń naczyniowych wątroby.

Szczepionki i immunosupresja

Żywe lub żywe atenuowane szczepionki podane pacjentom z upośledzoną odpornością w wyniku chemioterapii mogą powodować ciężkie lub zakończone zgonem zakażenia, dlatego należy ich unikać podczas leczenia oksaliplatyną. Szczepionki inaktywowane lub zawierające zabite wirusy można podawać, ale odpowiedź może być osłabiona.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak informacji o bezpieczeństwie stosowania u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość. Oksaliplatyna nie jest zalecana w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Można ją rozważać dopiero po odpowiednim poinformowaniu pacjentki o ryzyku dla płodu i uzyskaniu jej zgody.
• Antykoncepcja: kobiety powinny stosować odpowiednią antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po jego zakończeniu. Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne zaleca się mężczyznom antykoncepcję przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Karmienie piersią: wydzielanie do mleka nie było badane; oksaliplatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią.
• Płodność: oksaliplatyna może wywierać wpływ zmniejszający płodność, który może być nieodwracalny. Mężczyznom zaleca się, aby nie płodzili dziecka w trakcie leczenia ani przez okres do 6 miesięcy po nim oraz aby przed leczeniem zasięgnęli porady w sprawie przechowywania nasienia.
• Droga podania: krwawienie do jamy otrzewnej może wystąpić, jeśli oksaliplatynę podaje się dootrzewnowo, co nie jest dopuszczoną drogą podania.

Laktoza

Każdy ml koncentratu zawiera 45 mg laktozy jednowodnej (180 mg w fiolce 4 ml, 450 mg w fiolce 10 ml, 900 mg w fiolce 20 ml i 1800 mg w fiolce 40 ml).

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zwiększone ryzyko zawrotów głowy, nudności i wymiotów oraz innych objawów neurologicznych, które mogą wpływać na chód i równowagę, może mieć minimalny do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Przechowywanie w lodówce nie jest wymagane.

Po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy roztwór do infuzji jest stabilny fizycznie i chemicznie przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C i przez 6 godzin w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go zużyć natychmiast. W przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik, a zwykle nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Fiolki wykonane są z bezbarwnego szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej, aluminiowym uszczelnieniem i polipropylenowym kapslem zatrzaskowym, w opakowaniach zawierających jedną fiolkę 4, 10, 20 lub 40 ml; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

2 lata przed otwarciem fiolki (Oxaliplatino Teva 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji). Dla roztworu rozcieńczonego zob. Warunki przechowywania.

Wyłącznie na receptę (Rx), do stosowania w wyspecjalizowanych oddziałach onkologii klinicznej pod nadzorem doświadczonego onkologa klinicznego. Oksaliplatyna jest podawana we wlewie dożylnym, dlatego dostarcza się ją do szpitala lub kliniki, która ją podaje. Nie wymaga dostawy w łańcuchu chłodniczym; przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C.