Oxaliplatino

El oxaliplatino es un medicamento antineoplásico de la clase de los compuestos de platino. El átomo de platino forma un complejo con 1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato, y el oxaliplatino es un único enantiómero. Tiene un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividad antitumoral in vivo, incluidos modelos de cáncer colorrectal humano y varios modelos resistentes al cisplatino.

Mecanismo de acción

• Activación: en soluciones fisiológicas, el oxaliplatino se transforma de forma no enzimática, por desplazamiento del ligando oxalato lábil, en varias especies reactivas transitorias, entre ellas el DACH platino monoacuo y diacuo.
• Enlaces cruzados en el ADN: estos derivados se unen de forma covalente al ADN y forman enlaces cruzados platino–ADN intracatenarios e intercatenarios, principalmente entre guaninas adyacentes (GG), pares adenina–guanina adyacentes (AG) y guaninas separadas por un nucleótido (GNG). Los enlaces cruzados inhiben la replicación y la transcripción del ADN.
• Ciclo celular: la citotoxicidad no es específica de una fase del ciclo celular.
• Sinergia con el 5-fluorouracilo: el oxaliplatino y el 5-fluorouracilo (5-FU) muestran una citotoxicidad sinérgica in vitro e in vivo, y juntos fueron más antiproliferativos que cada uno por separado en varios modelos tumorales.
• Resistencia al cisplatino: también se ha demostrado actividad en varios modelos resistentes al cisplatino in vitro e in vivo.
• El mecanismo no se ha aclarado por completo, pero se considera que los derivados hidratados que se forman durante la biotransformación son responsables de la actividad citotóxica y antitumoral.

Farmacocinética

• Qué se mide: no se ha determinado la farmacocinética de los compuestos activos individuales. Las cifras describen el platino ultrafiltrable, una mezcla de todas las especies de platino no unidas, activas e inactivas.
• Exposición: tras una perfusión de 2 horas de 85 mg/m² cada dos semanas, el pico medio de platino ultrafiltrable es de unos 0,814 μg/ml y el AUC0–48 de unos 4,19 μg·h/ml. No se produce acumulación con 85 mg/m² cada dos semanas, el estado estacionario se alcanza en el ciclo 1 y la variabilidad entre pacientes y dentro de un mismo paciente es, en general, baja.
• Distribución: al final de una perfusión de 2 horas, aproximadamente el 15% de la dosis de platino está en la circulación, y el otro 85% se distribuye rápidamente a los tejidos o se excreta en la orina. El volumen de distribución en estado estacionario es de unos 440 l. El platino se une de forma irreversible a las proteínas plasmáticas (más del 90%, principalmente albúmina y gammaglobulinas) y se acumula aproximadamente 2 veces en los glóbulos rojos, donde parece no tener actividad relevante. Las semividas en estas matrices son cercanas al recambio natural de los glóbulos rojos y de la albúmina sérica.
• Metabolismo: la biotransformación es extensa y no enzimática. No hay evidencia de metabolismo del anillo DACH mediado por el citocromo P450. En el ultrafiltrado plasmático se han observado hasta 17 derivados que contienen platino, entre ellos especies citotóxicas (DACH platino monocloro, dicloro, monoacuo y diacuo) y conjugados no citotóxicos. No se detectó oxaliplatino sin modificar en el ultrafiltrado al final de una perfusión de 2 horas.
• Eliminación: el platino ultrafiltrable disminuye en tres fases, con semividas de unas 0,43 horas, 16,8 horas y una larga fase terminal de unas 391 horas; el aclaramiento medio es de unos 17,4 l/h. La eliminación es principalmente renal: en los cinco días siguientes a una única perfusión de 2 horas, aproximadamente el 54% del platino se encontró en la orina y solo alrededor del 2% en las heces. El aclaramiento renal del platino ultrafiltrable se correlaciona de forma significativa con la tasa de filtración glomerular.
• Poblaciones especiales: la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) es una contraindicación; véase Administración y posología para la insuficiencia renal leve a moderada, la insuficiencia hepática y la edad.

El oxaliplatino se utiliza en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU, una fluoropirimidina) y ácido folínico, en adultos, para:

• Tratamiento adyuvante del cáncer de colon en estadio III (Dukes C), tras la resección completa del tumor primario.
• Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

• Antecedentes de hipersensibilidad al oxaliplatino o a alguno de los excipientes.
• Lactancia.
• Mielosupresión antes del primer ciclo, demostrada por neutrófilos basales inferiores a 2 × 10⁹/l y/o plaquetas inferiores a 100 × 10⁹/l.
• Neuropatía sensitiva periférica con deterioro funcional antes del primer ciclo.
• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min).

Las reacciones más frecuentes del oxaliplatino con 5-FU y ácido folínico son gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, mucositis), hematológicas (neutropenia, trombocitopenia) y neurológicas (neuropatía sensitiva periférica aguda y acumulativa según la dosis). En general fueron más frecuentes y más graves con oxaliplatino más 5-FU/ácido folínico que con 5-FU/ácido folínico solos. Las frecuencias proceden de estudios en cáncer metastásico (416 pacientes) y tratamiento adyuvante (1.108 pacientes) con oxaliplatino más 5-FU/ácido folínico, y de datos poscomercialización.

Muy frecuentes (≥1/10): infección; anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia; alergia/reacción alérgica; anorexia, hiperglucemia, hipopotasemia, hipernatremia; neuropatía sensitiva periférica, alteración sensorial, alteración del gusto, disgeusia, cefalea; disnea, tos, epistaxis; náuseas, diarrea, vómitos, estomatitis/mucositis, dolor abdominal, estreñimiento; trastorno cutáneo, alopecia; dolor de espalda; fatiga, fiebre, astenia, dolor, reacción en el lugar de administración; aumento de las enzimas hepáticas, la fosfatasa alcalina, la bilirrubina y la lactato deshidrogenasa; aumento de peso (tratamiento adyuvante).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): rinitis, infección de las vías respiratorias altas, sepsis neutropénica (incluidos casos mortales); neutropenia febril; deshidratación, hipocalcemia; depresión, insomnio; mareo, neuritis motora, meningismo; conjuntivitis, alteración visual; hemorragia, rubefacción, trombosis venosa profunda, hipertensión; hipo, embolia pulmonar; dispepsia, reflujo gastroesofágico, hemorragia gastrointestinal y rectal; descamación de la piel (síndrome mano-pie), exantema eritematoso, exantema, hiperhidrosis, trastorno ungueal; artralgia, dolor óseo; hematuria, disuria, frecuencia urinaria anormal; aumento de la creatinina en sangre, pérdida de peso (tratamiento del cáncer metastásico); caída.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): sepsis (incluidos casos mortales); acidosis metabólica; nerviosismo; ototoxicidad; íleo, obstrucción intestinal.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): trombocitopenia inmunoalérgica, anemia hemolítica; disartria, síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR); agudeza visual reducida de forma temporal, alteración del campo visual, neuritis óptica, pérdida transitoria de la visión que revierte al suspender el tratamiento; sordera; enfermedad pulmonar intersticial (a veces mortal), fibrosis pulmonar; colitis, incluida diarrea por Clostridium difficile, pancreatitis; coagulación intravascular diseminada (incluidos casos mortales).

Muy raros (<1/10.000): síndrome de obstrucción sinusoidal hepática (enfermedad venooclusiva) y alteraciones hepáticas relacionadas, como peliosis hepática, hiperplasia nodular regenerativa y fibrosis perisinusoidal; necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda.

Frecuencia no conocida: síndrome coronario agudo (infarto de miocardio, vasoespasmo coronario, angina de pecho) en pacientes tratados con oxaliplatino con 5-FU y bevacizumab; esofagitis; hiperplasia nodular focal del hígado; síndrome hemolítico urémico, pancitopenia autoinmune, pancitopenia, leucemia secundaria; shock séptico (incluidos casos mortales); convulsiones, trastorno cerebrovascular isquémico y hemorrágico; prolongación del intervalo QT con arritmia ventricular, incluida la torsade de pointes; laringoespasmo, neumonía y bronconeumonía (incluidos casos mortales); isquemia intestinal (incluidos casos mortales), úlcera y perforación gastrointestinales; rabdomiólisis (incluidos casos mortales); vasculitis por hipersensibilidad.

Frecuencias notificadas de las principales reacciones con oxaliplatino 85 mg/m² más 5-FU/ácido folínico cada dos semanas (todos los grados, tratamiento del cáncer metastásico y adyuvante): neutropenia 71,4% y 78,9%, anemia 82,2% y 75,6%, trombocitopenia 71,6% y 77,4%, náuseas 69,9% y 73,7%, diarrea 60,8% y 56,3%, vómitos 49,0% y 47,2%, mucositis/estomatitis 39,9% y 42,1%, reacción alérgica 9,1% y 10,3%. La neutropenia de grado 3 se produjo en el 28% y el 28,8% y la de grado 4 en el 14% y el 12,3%; la diarrea de grado 3 en el 9% y el 8,3% y la de grado 4 en el 2% y el 2,5%.

Toxicidad neurológica: la toxicidad limitante de la dosis es una neuropatía sensitiva periférica con disestesia y/o parestesia de las extremidades, con o sin calambres, a menudo agravada por el frío. Los síntomas aparecen hasta en el 95% de los pacientes tratados, suelen remitir entre ciclos y duran más a medida que se acumulan los ciclos. Los síntomas persistentes aparecen en aproximadamente el 10% de los pacientes con una dosis acumulada de 850 mg/m² (10 ciclos) y en el 20% con 1.020 mg/m² (12 ciclos). Seis meses después de finalizar el tratamiento adyuvante, el 87% de los pacientes no tenía síntomas o estos eran leves, y tras un seguimiento de hasta 3 años, aproximadamente el 3% presentaba parestesia localizada persistente de intensidad moderada (2,3%) o parestesia que puede interferir con las actividades funcionales (0,5%). Los síntomas neurosensoriales agudos comienzan en las horas siguientes a la administración y con frecuencia siguen a la exposición al frío; la disestesia faringolaríngea aguda (una sensación subjetiva de dificultad para tragar o respirar, sin dificultad respiratoria objetiva) aparece en el 1–2% de los pacientes y remite rápidamente, y una perfusión más prolongada reduce su incidencia.

Reacciones graves importantes: reacciones anafilácticas, sepsis neutropénica y shock séptico, síndrome hemolítico urémico, coagulación intravascular diseminada, prolongación del intervalo QT, rabdomiólisis, enfermedad pulmonar intersticial, isquemia intestinal, úlcera gastrointestinal con perforación o hemorragia, síndrome de obstrucción sinusoidal hepática y SEPR.

• 5-fluorouracilo: tras una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m² administrada inmediatamente antes del 5-FU, la exposición al 5-FU no cambió.
• Unión a proteínas: in vitro, la eritromicina, los salicilatos, el granisetrón, el paclitaxel y el valproato de sodio no desplazaron de forma significativa al oxaliplatino de las proteínas plasmáticas.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: se debe tener precaución y vigilar estrechamente el intervalo QT si se combinan con oxaliplatino.
• Medicamentos asociados con rabdomiólisis: se debe tener precaución.
• Medicamentos neurotóxicos: la toxicidad neurológica requiere una vigilancia especial cuando el oxaliplatino se administra con medicamentos que son neurotóxicos por sí mismos.
• Otra quimioterapia mielosupresora: los efectos del oxaliplatino sobre la médula ósea pueden sumarse a los de la quimioterapia concomitante.
• Vacunas vivas o vivas atenuadas: evitarlas en pacientes que reciben oxaliplatino; pueden administrarse vacunas inactivadas, pero la respuesta puede ser menor.
• Diluyente: para diluir el concentrado solo debe usarse glucosa al 5%.

El oxaliplatino es solo para adultos. Su uso debe limitarse a unidades de oncología médica especializadas, bajo la supervisión de un oncólogo clínico con experiencia. Se administra como perfusión intravenosa, diluido en 250–500 ml de glucosa al 5% hasta una concentración no inferior a 0,2 mg/ml (la concentración más alta utilizada en la práctica para una dosis de 85 mg/m² es de 0,70 mg/ml), a través de una vena central o periférica durante 2 a 6 horas. No se necesita hiperhidratación. El oxaliplatino debe administrarse siempre antes de la fluoropirimidina (5-fluorouracilo). Si se produce extravasación, se debe detener la perfusión de inmediato.

Dosis recomendada

• Tratamiento adyuvante del cáncer de colon en estadio III: 85 mg/m² por vía intravenosa cada dos semanas durante 12 ciclos (6 meses).
• Cáncer colorrectal metastásico: 85 mg/m² por vía intravenosa cada dos semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• El oxaliplatino se ha utilizado principalmente con 5-FU en regímenes de perfusión continua; en el régimen cada dos semanas, el 5-FU se administró en bolo más perfusión continua. La dosis se ajusta según la tolerabilidad.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Síntomas neurológicos: si la parestesia o la disestesia dura más de siete días y resulta molesta, se reduce la dosis siguiente de 85 a 65 mg/m² (tratamiento del cáncer metastásico) o 75 mg/m² (tratamiento adyuvante). La misma reducción se aplica si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el ciclo siguiente. Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el ciclo siguiente, se suspende el tratamiento. Si los síntomas mejoran tras la suspensión, puede considerarse su reanudación.
• Disestesia faringolaríngea aguda: si aparece durante o en las horas posteriores a una perfusión de 2 horas, la perfusión siguiente debe durar 6 horas.
• Hemograma: si los neutrófilos son inferiores a 1,5 × 10⁹/l o las plaquetas inferiores a 50 × 10⁹/l, se retrasa el ciclo siguiente hasta que los valores vuelvan a niveles aceptables. Antes de empezar y antes de cada ciclo se realiza un hemograma completo con fórmula leucocitaria.
• Mucositis o estomatitis (con o sin neutropenia): se retrasa el tratamiento siguiente hasta que remita a grado 1 o inferior y/o los neutrófilos sean de al menos 1,5 × 10⁹/l.
• Diarrea de grado 4, neutropenia de grado 3–4 (neutrófilos inferiores a 1,0 × 10⁹/l), neutropenia febril o trombocitopenia de grado 3–4 (plaquetas inferiores a 50 × 10⁹/l): se reduce el oxaliplatino de 85 a 65 mg/m² (tratamiento del cáncer metastásico) o 75 mg/m² (tratamiento adyuvante), además de cualquier reducción necesaria para el 5-FU. Se siguen los ajustes de dosis habituales para las toxicidades del 5-FU cuando se administra con oxaliplatino.
• Véase Precauciones especiales para los eventos que requieren interrupción o suspensión.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: no administrar en la insuficiencia grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min). En la insuficiencia leve a moderada, la dosis recomendada es de 85 mg/m², con una vigilancia estrecha de las reacciones adversas y ajuste de la dosis según la toxicidad.
• Insuficiencia hepática: en un estudio de fase I, la frecuencia y la gravedad de los trastornos hepatobiliares parecieron estar relacionadas con la progresión de la enfermedad y con alteraciones previas de la función hepática. No se hizo ningún ajuste específico de la dosis en pacientes con pruebas de función hepática anormales durante el desarrollo clínico.
• Pacientes de edad avanzada: no se observó aumento de la toxicidad grave en pacientes mayores de 65 años, con oxaliplatino solo o con 5-FU, por lo que no se necesita ningún ajuste específico.
• Niños y adolescentes: el oxaliplatino no está indicado específicamente en niños. No se ha establecido la eficacia del oxaliplatino solo en poblaciones pediátricas con tumores sólidos.

Entorno especializado

El oxaliplatino solo debe utilizarse en unidades de oncología médica especializadas, bajo la supervisión de un oncólogo clínico con experiencia.

Hipersensibilidad y extravasación

Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a otros productos de platino necesitan una vigilancia clínica especial. Si aparecen reacciones de tipo anafiláctico, se debe detener la perfusión de inmediato e iniciar un tratamiento sintomático adecuado; en estos pacientes está contraindicada una nueva administración de oxaliplatino. Se han notificado reacciones cruzadas, a veces mortales, con todos los compuestos de platino. Si se produce extravasación, se debe detener la perfusión y aplicar el tratamiento sintomático local habitual.

Toxicidad neurológica y neuropatía periférica

La toxicidad neurológica requiere una vigilancia especial, sobre todo con otros medicamentos neurotóxicos. Debe realizarse una exploración neurológica de forma periódica antes y después de cada administración. Los ajustes de dosis por neuropatía se describen más arriba. Se debe informar a los pacientes de que los síntomas de neuropatía periférica pueden persistir tras finalizar el tratamiento: la parestesia localizada moderada, o la parestesia que interfiere con las actividades funcionales, puede continuar hasta 3 años después del tratamiento adyuvante.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)

El SEPR, también llamado síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, se ha notificado en pacientes que recibieron oxaliplatino con quimioterapia. Es una enfermedad rara y reversible, de evolución neurológica rápida, que puede incluir convulsiones, hipertensión, cefalea, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicas. El diagnóstico se confirma mediante pruebas de imagen cerebral, preferiblemente resonancia magnética.

Náuseas, vómitos, diarrea y deshidratación

La toxicidad gastrointestinal requiere tratamiento antiemético profiláctico y/o terapéutico, y se recomiendan encarecidamente antieméticos potentes. La diarrea o los vómitos graves pueden provocar deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipopotasemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, en particular cuando el oxaliplatino se combina con 5-FU. Se ha notificado isquemia intestinal, incluidos casos mortales; si aparece, se debe suspender el oxaliplatino e iniciar las medidas adecuadas. Debe informarse a los pacientes del riesgo de diarrea y vómitos, mucositis/estomatitis y neutropenia para que puedan ponerse en contacto con urgencia con el médico que les prescribe el tratamiento.

Toxicidad hematológica e infecciones

Los pacientes con mielosupresión grave y persistente tienen un riesgo elevado de infección. Se han notificado sepsis, sepsis neutropénica y shock séptico, incluidos casos mortales; si aparece alguno de ellos, se debe suspender el oxaliplatino. El síndrome hemolítico urémico es una reacción potencialmente mortal de frecuencia desconocida: se suspende el tratamiento ante la primera evidencia de anemia hemolítica microangiopática, como un descenso rápido de la hemoglobina con trombocitopenia y un aumento de la bilirrubina, la creatinina, el nitrógeno ureico en sangre o la LDH. La insuficiencia renal puede ser irreversible y puede ser necesaria la diálisis. Se ha notificado coagulación intravascular diseminada, incluidos casos mortales; se suspende el tratamiento si aparece, y se debe tener precaución en pacientes con enfermedades relacionadas, como infección o sepsis.

Síntomas pulmonares

Si aparecen síntomas respiratorios inexplicados (tos no productiva, disnea, crepitantes o infiltrados radiológicos), no se debe administrar el oxaliplatino hasta que otras pruebas hayan descartado una enfermedad pulmonar intersticial.

Prolongación del intervalo QT

La prolongación del intervalo QT puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluida la torsade de pointes, que puede ser mortal. Se debe vigilar el intervalo QT de forma estrecha y periódica, antes y después de la administración. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes o predisposición a la prolongación del intervalo QT, en los que toman medicamentos que lo prolongan y en los que presentan alteraciones electrolíticas como hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia. Se debe interrumpir el oxaliplatino si el intervalo QT está prolongado.

Rabdomiólisis, úlcera gastrointestinal e hígado

Se ha notificado rabdomiólisis, incluidos casos mortales. Si aparecen dolor e hinchazón musculares junto con debilidad, fiebre u orina oscura, se debe suspender el oxaliplatino y adoptar las medidas adecuadas si se confirma. El oxaliplatino puede causar úlcera gastrointestinal con hemorragia y perforación, que puede ser mortal; si aparece una úlcera, se debe suspender el oxaliplatino. Las pruebas de función hepática anormales, la esplenomegalia o la hipertensión portal que no se deban claramente a metástasis hepáticas deben hacer sospechar, en casos muy raros, trastornos vasculares hepáticos inducidos por el medicamento.

Vacunas e inmunosupresión

Las vacunas vivas o vivas atenuadas administradas a pacientes inmunodeprimidos por la quimioterapia pueden causar infecciones graves o mortales, por lo que deben evitarse durante el tratamiento con oxaliplatino. Pueden administrarse vacunas inactivadas o de virus muertos, pero la respuesta puede ser menor.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no se dispone de información de seguridad en mujeres embarazadas, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. No se recomienda el oxaliplatino durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción. Solo debe considerarse después de que la paciente haya sido debidamente informada del riesgo para el feto y haya dado su consentimiento.
• Anticoncepción: las mujeres deben usar un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento y hasta 4 meses después de su finalización. Debido a posibles efectos genotóxicos, se aconseja a los hombres la anticoncepción durante los 6 meses posteriores al final del tratamiento.
• Lactancia: no se ha estudiado la excreción en la leche; el oxaliplatino está contraindicado durante la lactancia.
• Fertilidad: el oxaliplatino puede tener un efecto antifertilidad que podría ser irreversible. Se aconseja a los hombres no engendrar un hijo durante el tratamiento ni hasta 6 meses después, y solicitar asesoramiento sobre la conservación de esperma antes del tratamiento.
• Vía de administración: puede producirse hemorragia peritoneal si el oxaliplatino se administra por vía intraperitoneal, que no es una vía autorizada.

Lactosa

Cada ml del concentrado contiene 45 mg de lactosa monohidrato (180 mg en el vial de 4 ml, 450 mg en el de 10 ml, 900 mg en el de 20 ml y 1.800 mg en el de 40 ml).

Efecto sobre la conducción

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El mayor riesgo de mareo, náuseas y vómitos y de otros síntomas neurológicos que pueden afectar a la marcha y al equilibrio puede tener una influencia de mínima a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Conservar por debajo de 25 °C. Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. No requiere refrigeración.

Tras la dilución en glucosa al 5%, la solución para perfusión es física y químicamente estable durante 24 horas a 2–8 °C y durante 6 horas a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, debe utilizarse de inmediato. De lo contrario, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deben superar las 24 horas a 2–8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Los viales son de vidrio transparente de tipo I con tapón de goma de bromobutilo, sello de aluminio y tapa a presión de polipropileno, en envases de un vial de 4, 10, 20 o 40 ml; es posible que no todos los tamaños estén comercializados.

2 años antes de abrir el vial (Oxaliplatino Teva 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión). Para la solución diluida, véase Condiciones de conservación.

Solo con receta médica (Rx), para su uso en unidades de oncología médica especializadas bajo la supervisión de un oncólogo clínico con experiencia. El oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra. No necesita transporte en cadena de frío; conservar por debajo de 25 °C.