Оксалиплатин

Оксалиплатин — противоопухолевый препарат из класса соединений платины. Атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатной группой; оксалиплатин представляет собой один энантиомер. Он обладает широким спектром цитотоксической активности in vitro и противоопухолевой активности in vivo, в том числе на моделях колоректального рака человека и на ряде моделей, устойчивых к цисплатину.

Механизм действия

• Активация: в физиологических растворах оксалиплатин неферментативно превращается — за счёт замещения лабильного оксалатного лиганда — в несколько кратковременно существующих реакционноспособных форм, включая моноаква- и диаква-DACH-платину.
• Перекрёстные связи с ДНК: эти производные ковалентно связываются с ДНК и образуют внутрицепочечные и межцепочечные перекрёстные связи платина–ДНК, главным образом между соседними гуанинами (GG), соседними парами аденин–гуанин (AG) и гуанинами, разделёнными одним нуклеотидом (GNG). Перекрёстные связи подавляют репликацию и транскрипцию ДНК.
• Клеточный цикл: цитотоксичность не специфична для какой-либо фазы клеточного цикла.
• Синергизм с 5-фторурацилом: оксалиплатин и 5-фторурацил (5-ФУ) проявляют синергическую цитотоксичность in vitro и in vivo, а вместе они оказывали более выраженное антипролиферативное действие, чем каждый из них по отдельности, на нескольких опухолевых моделях.
• Устойчивость к цисплатину: активность также показана на ряде моделей, устойчивых к цисплатину, in vitro и in vivo.
• Механизм полностью не выяснен, но считается, что за цитотоксическую и противоопухолевую активность отвечают гидратированные производные, образующиеся при биотрансформации.

Фармакокинетика

• Что измеряется: фармакокинетика отдельных активных соединений не определялась. Приведённые значения описывают ультрафильтруемую платину — смесь всех несвязанных активных и неактивных форм платины.
• Экспозиция: после 2-часовой инфузии 85 мг/м² каждые две недели средняя пиковая концентрация ультрафильтруемой платины составляет около 0,814 мкг/мл, а AUC0–48 — около 4,19 мкг·ч/мл. При дозе 85 мг/м² каждые две недели кумуляции не происходит, равновесное состояние достигается в цикле 1, а вариабельность между пациентами и у одного пациента, как правило, низкая.
• Распределение: к концу 2-часовой инфузии в кровотоке находится около 15% дозы платины, а остальные 85% быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Объём распределения в равновесном состоянии составляет около 440 л. Платина необратимо связывается с белками плазмы (более 90%, главным образом с альбумином и гамма-глобулинами) и накапливается в эритроцитах примерно в 2 раза, где, по-видимому, не проявляет значимой активности. Периоды полувыведения в этих средах близки к естественному обороту эритроцитов и сывороточного альбумина.
• Метаболизм: биотрансформация носит выраженный неферментативный характер. Данных о метаболизме DACH-кольца с участием цитохрома P450 нет. В ультрафильтрате плазмы обнаружено до 17 платиносодержащих производных, включая цитотоксические формы (монохлоро-, дихлоро-, моноаква- и диаква-DACH-платина) и нецитотоксические конъюгаты. В конце 2-часовой инфузии в ультрафильтрате не удавалось обнаружить неизменённый оксалиплатин.
• Выведение: концентрация ультрафильтруемой платины снижается в три фазы, с периодами полувыведения около 0,43 часа, 16,8 часа и длительной терминальной фазой около 391 часа; средний клиренс составляет около 17,4 л/ч. Выведение происходит главным образом через почки: в течение пяти суток после однократной 2-часовой инфузии около 54% платины обнаружено в моче и лишь около 2% — в кале. Почечный клиренс ультрафильтруемой платины значимо коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации.
• Особые группы пациентов: тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) является противопоказанием; сведения о лёгкой и умеренной почечной недостаточности, печёночной недостаточности и возрасте см. в разделе Применение и дозировка.

Оксалиплатин применяют у взрослых в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ, фторпиримидином) и фолиновой кислотой для:

• Адъювантной терапии рака ободочной кишки III стадии (стадия С по Дьюку) после полной резекции первичной опухоли.
• Лечения метастатического колоректального рака.

• Гиперчувствительность к оксалиплатину или к любому из вспомогательных веществ в анамнезе.
• Грудное вскармливание.
• Миелосупрессия до первого цикла, подтверждаемая исходным числом нейтрофилов менее 2 × 10⁹/л и/или тромбоцитов менее 100 × 10⁹/л.
• Периферическая сенсорная нейропатия с нарушением функции до первого цикла.
• Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Наиболее частые реакции на оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ и фолиновой кислотой — желудочно-кишечные (диарея, тошнота, рвота, мукозит), гематологические (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические (острая и зависящая от накопленной дозы периферическая сенсорная нейропатия). Как правило, они были более частыми и более тяжёлыми при применении оксалиплатина с 5-ФУ/фолиновой кислотой, чем при применении одних 5-ФУ/фолиновой кислоты. Частоты получены в исследованиях при метастатическом раке (416 пациентов) и адъювантной терапии (1 108 пациентов) с оксалиплатином в сочетании с 5-ФУ/фолиновой кислотой, а также из данных пострегистрационного применения.

Очень частые (≥1/10): инфекция; анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения; аллергия/аллергическая реакция; анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия; периферическая сенсорная нейропатия, нарушение чувствительности, нарушение вкуса, дисгевзия, головная боль; одышка, кашель, носовое кровотечение; тошнота, диарея, рвота, стоматит/мукозит, боль в животе, запор; кожные нарушения, алопеция; боль в спине; утомляемость, лихорадка, астения, боль, реакция в месте введения; повышение уровня печёночных ферментов, щелочной фосфатазы, билирубина и лактатдегидрогеназы; увеличение массы тела (адъювантная терапия).

Частые (≥1/100 до <1/10): ринит, инфекция верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая случаи со смертельным исходом); фебрильная нейтропения; дегидратация, гипокальциемия; депрессия, бессонница; головокружение, двигательный неврит, менингизм; конъюнктивит, нарушение зрения; кровотечение, приливы, тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия; икота, тромбоэмболия лёгочной артерии; диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное и ректальное кровотечение; шелушение кожи (ладонно-подошвенный синдром), эритематозная сыпь, сыпь, гипергидроз, нарушение со стороны ногтей; артралгия, боль в костях; гематурия, дизурия, изменение частоты мочеиспускания; повышение уровня креатинина в крови, снижение массы тела (терапия при метастатическом раке); падение.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): сепсис (включая случаи со смертельным исходом); метаболический ацидоз; нервозность; ототоксичность; илеус, кишечная непроходимость.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия; дизартрия, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES); временное снижение остроты зрения, нарушение полей зрения, неврит зрительного нерва, транзиторная потеря зрения, проходящая после прекращения лечения; глухота; интерстициальное заболевание лёгких (иногда со смертельным исходом), лёгочный фиброз; колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile, панкреатит; диссеминированное внутрисосудистое свёртывание (включая случаи со смертельным исходом).

Очень редкие (<1/10 000): синдром синусоидальной обструкции печени (веноокклюзионная болезнь) и родственные изменения печени, такие как пелиоз печени, узловая регенераторная гиперплазия и перисинусоидальный фиброз; острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Частота неизвестна: острый коронарный синдром (инфаркт миокарда, спазм коронарных артерий, стенокардия) у пациентов, получавших оксалиплатин с 5-ФУ и бевацизумабом; эзофагит; очаговая узловая гиперплазия печени; гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз; септический шок (включая случаи со смертельным исходом); судороги, ишемическое и геморрагическое цереброваскулярное нарушение; удлинение интервала QT с желудочковой аритмией, включая тахикардию типа «пируэт»; ларингоспазм, пневмония и бронхопневмония (включая случаи со смертельным исходом); ишемия кишечника (включая случаи со смертельным исходом), язва и перфорация желудочно-кишечного тракта; рабдомиолиз (включая случаи со смертельным исходом); васкулит гиперчувствительности.

Сообщавшиеся частоты основных реакций при применении оксалиплатина 85 мг/м² с 5-ФУ/фолиновой кислотой каждые две недели (все степени, терапия при метастатическом раке и адъювантная терапия): нейтропения 71,4% и 78,9%, анемия 82,2% и 75,6%, тромбоцитопения 71,6% и 77,4%, тошнота 69,9% и 73,7%, диарея 60,8% и 56,3%, рвота 49,0% и 47,2%, мукозит/стоматит 39,9% и 42,1%, аллергическая реакция 9,1% и 10,3%. Нейтропения 3 степени отмечалась у 28% и 28,8%, а 4 степени — у 14% и 12,3%; диарея 3 степени — у 9% и 8,3%, а 4 степени — у 2% и 2,5%.

Неврологическая токсичность: дозолимитирующей токсичностью является периферическая сенсорная нейропатия с дизестезией и/или парестезией конечностей, с судорогами или без них, часто усиливающаяся на холоде. Симптомы возникают у получавших лечение пациентов с частотой до 95%, обычно проходят между циклами и становятся более длительными по мере накопления циклов. Стойкие симптомы возникают примерно у 10% пациентов при накопленной дозе 850 мг/м² (10 циклов) и у 20% при 1 020 мг/м² (12 циклов). Через шесть месяцев после прекращения адъювантной терапии у 87% пациентов симптомов не было либо они были слабыми, а после наблюдения продолжительностью до 3 лет примерно у 3% сохранялась локализованная парестезия умеренной интенсивности (2,3%) или парестезия, которая может мешать функциональной активности (0,5%). Острые нейросенсорные симптомы начинаются в течение нескольких часов после введения и нередко возникают после воздействия холода; острая фаринголарингеальная дизестезия (субъективное ощущение затруднения глотания или дыхания без объективного респираторного дистресса) возникает у 1–2% пациентов и быстро проходит, а более длительная инфузия снижает её частоту.

Важные серьёзные реакции: анафилактические реакции, нейтропенический сепсис и септический шок, гемолитико-уремический синдром, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, удлинение интервала QT, рабдомиолиз, интерстициальное заболевание лёгких, ишемия кишечника, язва желудочно-кишечного тракта с перфорацией или кровотечением, синдром синусоидальной обструкции печени и PRES.

• 5-фторурацил: после однократной дозы оксалиплатина 85 мг/м², введённой непосредственно перед 5-ФУ, экспозиция 5-ФУ не изменилась.
• Связывание с белками: in vitro эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия не вытесняли оксалиплатин из связи с белками плазмы в значимой степени.
• Препараты, удлиняющие интервал QT: соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT при их сочетании с оксалиплатином.
• Препараты, связанные с рабдомиолизом: соблюдать осторожность.
• Нейротоксичные препараты: неврологическая токсичность требует особого наблюдения, когда оксалиплатин применяют с препаратами, которые сами обладают нейротоксичностью.
• Другая миелосупрессивная химиотерапия: влияние оксалиплатина на костный мозг может суммироваться с влиянием сопутствующей химиотерапии.
• Живые и живые аттенуированные вакцины: избегать у пациентов, получающих оксалиплатин; инактивированные вакцины можно вводить, но ответ может быть снижен.
• Растворитель: для разведения концентрата следует использовать только 5% раствор глюкозы.

Оксалиплатин предназначен только для взрослых. Его применение должно ограничиваться специализированными отделениями медицинской онкологии под наблюдением опытного врача-онколога. Его вводят в виде внутривенной инфузии после разведения в 250–500 мл 5% раствора глюкозы до концентрации не менее 0,2 мг/мл (наибольшая концентрация, используемая на практике для дозы 85 мг/м², составляет 0,70 мг/мл) через центральную или периферическую вену в течение 2–6 часов. Гипергидратация не требуется. Оксалиплатин всегда необходимо вводить перед фторпиримидином (5-фторурацилом). При экстравазации инфузию следует немедленно прекратить.

Рекомендуемая доза

• Адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии: 85 мг/м² внутривенно каждые две недели в течение 12 циклов (6 месяцев).
• Метастатический колоректальный рак: 85 мг/м² внутривенно каждые две недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
• Оксалиплатин применяли главным образом с 5-ФУ в режимах непрерывной инфузии; при режиме каждые две недели 5-ФУ вводили в виде болюса и непрерывной инфузии. Дозу корректируют с учётом переносимости.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Неврологические симптомы: если парестезия или дизестезия длится более семи дней и причиняет беспокойство, следующую дозу снижают с 85 до 65 мг/м² (терапия при метастатическом раке) или до 75 мг/м² (адъювантная терапия). Такое же снижение применяют, если парестезия без нарушения функции сохраняется до следующего цикла. Если парестезия с нарушением функции сохраняется до следующего цикла, лечение прекращают. Если после прекращения симптомы уменьшаются, можно рассмотреть возобновление лечения.
• Острая фаринголарингеальная дизестезия: если она возникает во время 2-часовой инфузии или в течение нескольких часов после неё, следующую инфузию следует проводить в течение 6 часов.
• Показатели крови: если число нейтрофилов ниже 1,5 × 10⁹/л или тромбоцитов ниже 50 × 10⁹/л, следующий цикл откладывают до возвращения показателей к приемлемым значениям. Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой выполняют перед началом лечения и перед каждым циклом.
• Мукозит или стоматит (с нейтропенией или без): следующее лечение откладывают до снижения до степени 1 или ниже и/или до тех пор, пока число нейтрофилов не составит не менее 1,5 × 10⁹/л.
• Диарея 4 степени, нейтропения 3–4 степени (нейтрофилы ниже 1,0 × 10⁹/л), фебрильная нейтропения или тромбоцитопения 3–4 степени (тромбоциты ниже 50 × 10⁹/л): оксалиплатин снижают с 85 до 65 мг/м² (терапия при метастатическом раке) или до 75 мг/м² (адъювантная терапия) дополнительно к любому снижению дозы, необходимому для 5-ФУ. При применении с оксалиплатином соблюдают обычные правила коррекции доз при токсичности 5-ФУ.
• О событиях, требующих прерывания или прекращения лечения, см. Особые указания.

Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: не применять при тяжёлой недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). При лёгкой и умеренной недостаточности рекомендуемая доза составляет 85 мг/м² при тщательном наблюдении за нежелательными реакциями и коррекции дозы с учётом токсичности.
• Печёночная недостаточность: в исследовании фазы I частота и тяжесть нарушений со стороны печени и желчевыводящих путей, по-видимому, были связаны с прогрессированием заболевания и предшествующими нарушениями функции печени. В ходе клинической разработки специальной коррекции дозы у пациентов с отклонениями в печёночных пробах не проводили.
• Пожилые пациенты: у пациентов старше 65 лет, получавших оксалиплатин отдельно или с 5-ФУ, повышения частоты тяжёлой токсичности не отмечено, поэтому специальной коррекции не требуется.
• Дети и подростки: оксалиплатин специально не показан детям. Эффективность оксалиплатина в монотерапии в педиатрических популяциях с солидными опухолями не установлена.

Специализированные условия применения

Оксалиплатин следует применять только в специализированных отделениях медицинской онкологии под наблюдением опытного врача-онколога.

Гиперчувствительность и экстравазация

Пациентам с аллергическими реакциями на другие препараты платины в анамнезе требуется особое клиническое наблюдение. При появлении реакций анафилактического типа инфузию следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение; повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Перекрёстные реакции, иногда со смертельным исходом, описаны со всеми соединениями платины. При экстравазации инфузию прекращают и проводят обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологическая токсичность и периферическая нейропатия

Неврологическая токсичность требует особого наблюдения, особенно при применении других нейротоксичных препаратов. Неврологическое обследование следует проводить регулярно — перед каждым введением и после него. Коррекция дозы при нейропатии описана выше. Пациентов следует предупредить, что симптомы периферической нейропатии могут сохраняться после окончания лечения: умеренная локализованная парестезия или парестезия, мешающая функциональной активности, может продолжаться до 3 лет после адъювантной терапии.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)

PRES, называемый также синдромом обратимой задней лейкоэнцефалопатии, описан у пациентов, получавших оксалиплатин с химиотерапией. Это редкое обратимое состояние с быстрым неврологическим развитием, которое может включать судороги, артериальную гипертензию, головную боль, спутанность сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические нарушения. Диагноз подтверждают визуализацией головного мозга, предпочтительно МРТ.

Тошнота, рвота, диарея и обезвоживание

Желудочно-кишечная токсичность требует профилактического и/или лечебного применения противорвотных средств, при этом настоятельно рекомендуются мощные противорвотные препараты. Тяжёлая диарея или рвота могут привести к обезвоживанию, паралитическому илеусу, кишечной непроходимости, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и почечной недостаточности, особенно при сочетании оксалиплатина с 5-ФУ. Сообщалось об ишемии кишечника, в том числе со смертельным исходом; при её развитии оксалиплатин отменяют и начинают соответствующие меры. Пациентов следует информировать о риске диареи и рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении, чтобы они могли срочно обратиться к назначившему лечение врачу.

Гематологическая токсичность и инфекции

У пациентов с тяжёлой стойкой миелосупрессией высок риск инфекции. Сообщалось о сепсисе, нейтропеническом сепсисе и септическом шоке, в том числе со смертельным исходом; при развитии любого из них оксалиплатин отменяют. Гемолитико-уремический синдром — угрожающая жизни реакция неизвестной частоты: лечение прекращают при первых признаках микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение гемоглобина с тромбоцитопенией и повышение билирубина, креатинина, азота мочевины крови или ЛДГ. Почечная недостаточность может быть необратимой, и может потребоваться диализ. Сообщалось о диссеминированном внутрисосудистом свёртывании, в том числе со смертельным исходом; при его развитии лечение прекращают, а у пациентов с сопутствующими состояниями, такими как инфекция или сепсис, соблюдают осторожность.

Симптомы со стороны лёгких

При появлении необъяснимых респираторных симптомов (непродуктивный кашель, одышка, хрипы или рентгенологические инфильтраты) введение оксалиплатина следует приостановить до тех пор, пока дополнительные обследования не исключат интерстициальное заболевание лёгких.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT может повышать риск желудочковых аритмий, включая тахикардию типа «пируэт», которая может быть смертельной. Интервал QT необходимо тщательно и регулярно контролировать до и после введения. Следует соблюдать осторожность у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или предрасположенностью к нему, у принимающих препараты, удлиняющие интервал QT, и у пациентов с нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. При удлинении интервала QT лечение оксалиплатином следует прервать.

Рабдомиолиз, язва желудочно-кишечного тракта и печень

Сообщалось о рабдомиолизе, в том числе со смертельным исходом. При появлении мышечной боли и отёка вместе со слабостью, лихорадкой или тёмной мочой оксалиплатин отменяют и при подтверждении диагноза принимают соответствующие меры. Оксалиплатин может вызывать язву желудочно-кишечного тракта с кровотечением и перфорацией, которая может быть смертельной; при развитии язвы оксалиплатин отменяют. Отклонения в печёночных пробах, спленомегалия или портальная гипертензия, которые не объясняются очевидным образом метастазами в печени, в очень редких случаях должны вызывать подозрение на лекарственные сосудистые поражения печени.

Вакцины и иммуносупрессия

Живые и живые аттенуированные вакцины, введённые пациентам с иммунодефицитом, вызванным химиотерапией, могут вызвать тяжёлые или смертельные инфекции, поэтому их следует избегать во время лечения оксалиплатином. Инактивированные вакцины или вакцины на основе убитых вирусов можно вводить, но ответ может быть снижен.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данные о безопасности у беременных женщин отсутствуют, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Оксалиплатин не рекомендуется при беременности и женщинам с детородным потенциалом, не использующим контрацепцию. Его применение можно рассматривать лишь после того, как пациентка надлежащим образом информирована о риске для плода и дала согласие.
• Контрацепция: женщинам следует использовать надёжную контрацепцию во время терапии и в течение 4 месяцев после её окончания. Из-за потенциально генотоксического действия мужчинам рекомендуется контрацепция в течение 6 месяцев после окончания лечения.
• Грудное вскармливание: выделение в молоко не изучалось; оксалиплатин противопоказан при грудном вскармливании.
• Фертильность: оксалиплатин может оказывать антифертильное действие, которое может быть необратимым. Мужчинам рекомендуется не зачинать ребёнка во время лечения и в течение 6 месяцев после него и до начала лечения получить консультацию по сохранению спермы.
• Путь введения: при внутрибрюшинном введении оксалиплатина, которое не является разрешённым путём введения, может возникнуть кровотечение в брюшную полость.

Лактоза

Каждый мл концентрата содержит 45 мг лактозы моногидрата (180 мг во флаконе 4 мл, 450 мг в 10 мл, 900 мг в 20 мл и 1 800 мг в 40 мл).

Влияние на управление транспортными средствами

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Повышенный риск головокружения, тошноты и рвоты, а также других неврологических симптомов, которые могут влиять на походку и равновесие, может оказывать минимальное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Хранить при температуре ниже 25 °C. Флакон хранить в картонной пачке для защиты от света. Хранение в холодильнике не требуется.

После разведения в 5% растворе глюкозы инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 24 часов при 2–8 °C и в течение 6 часов при 25 °C. С микробиологической точки зрения его следует использовать немедленно. В противном случае время и условия хранения в процессе использования — ответственность пользователя, и они, как правило, не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Флаконы изготовлены из прозрачного стекла типа I с бромбутиловой резиновой пробкой, алюминиевым колпачком и полипропиленовой защёлкивающейся крышкой, в упаковках по одному флакону 4, 10, 20 или 40 мл; могут поступать в продажу не все размеры.

2 года до вскрытия флакона (Oxaliplatino Teva 5 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий). Для разведённого раствора см. Условия хранения.

Только по рецепту (Rx), для применения в специализированных отделениях медицинской онкологии под наблюдением опытного врача-онколога. Оксалиплатин вводят внутривенной инфузией, поэтому его поставляют в больницу или клинику, где его вводят. Доставка с соблюдением холодовой цепи не требуется; хранить при температуре ниже 25 °C.