Oxaliplatino

L’oxaliplatino è un medicinale antineoplastico appartenente alla classe dei composti del platino. L’atomo di platino è complessato con 1,2-diaminocicloesano (DACH) e un gruppo ossalato, e l’oxaliplatino è un singolo enantiomero. Ha un ampio spettro di attività citotossica in vitro e di attività antitumorale in vivo, anche in modelli di carcinoma colorettale umano e in diversi modelli resistenti al cisplatino.

Meccanismo d’azione

• Attivazione: in soluzioni fisiologiche l’oxaliplatino viene convertito in modo non enzimatico, per spostamento del legante ossalato labile, in diverse specie reattive transitorie, tra cui DACH-platino monoacquo e diacquo.
• Legami crociati con il DNA: questi derivati si legano in modo covalente al DNA e formano legami crociati platino–DNA intracatena e intercatena, principalmente tra guanine adiacenti (GG), coppie adenina–guanina adiacenti (AG) e guanine separate da un nucleotide (GNG). I legami crociati inibiscono la replicazione e la trascrizione del DNA.
• Ciclo cellulare: la citotossicità non è specifica per una fase del ciclo cellulare.
• Sinergia con il 5-fluorouracile: l’oxaliplatino e il 5-fluorouracile (5-FU) mostrano una citotossicità sinergica in vitro e in vivo, e insieme sono risultati più antiproliferativi di ciascuno da solo in diversi modelli tumorali.
• Resistenza al cisplatino: è stata dimostrata attività anche in diversi modelli resistenti al cisplatino in vitro e in vivo.
• Il meccanismo non è stato chiarito completamente, ma si ritiene che i derivati idratati che si formano durante la biotrasformazione siano responsabili dell’attività citotossica e antitumorale.

Farmacocinetica

• Cosa viene misurato: la farmacocinetica dei singoli composti attivi non è stata determinata. I valori descrivono il platino ultrafiltrabile, una miscela di tutte le specie di platino non legate, attive e inattive.
• Esposizione: dopo un’infusione di 2 ore di 85 mg/m² ogni due settimane, il picco medio di platino ultrafiltrabile è di circa 0,814 μg/ml e l’AUC0–48 di circa 4,19 μg·h/ml. Non si verifica accumulo con 85 mg/m² ogni due settimane, lo stato stazionario viene raggiunto nel ciclo 1 e la variabilità tra i pazienti e all’interno dello stesso paziente è in genere bassa.
• Distribuzione: al termine di un’infusione di 2 ore circa il 15% della dose di platino è in circolo, mentre l’altro 85% si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene escreto con le urine. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 440 l. Il platino si lega in modo irreversibile alle proteine plasmatiche (oltre il 90%, soprattutto albumina e gammaglobuline) e si accumula circa 2 volte nei globuli rossi, dove sembra non avere attività rilevante. Le emivite in queste matrici sono vicine al ricambio naturale dei globuli rossi e dell’albumina sierica.
• Metabolismo: la biotrasformazione è estesa e non enzimatica. Non vi sono evidenze di un metabolismo dell’anello DACH mediato dal citocromo P450. Nell’ultrafiltrato plasmatico sono stati osservati fino a 17 derivati contenenti platino, comprese specie citotossiche (DACH-platino monocloro, dicloro, monoacquo e diacquo) e coniugati non citotossici. Al termine di un’infusione di 2 ore non era rilevabile oxaliplatino immodificato nell’ultrafiltrato.
• Eliminazione: il platino ultrafiltrabile diminuisce in tre fasi, con emivite di circa 0,43 ore, 16,8 ore e una lunga fase terminale di circa 391 ore; la clearance media è di circa 17,4 l/h. L’eliminazione è principalmente renale: entro cinque giorni da una singola infusione di 2 ore circa il 54% del platino è stato trovato nelle urine e solo circa il 2% nelle feci. La clearance renale del platino ultrafiltrabile è significativamente correlata alla velocità di filtrazione glomerulare.
• Popolazioni speciali: l’insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) è una controindicazione; per l’insufficienza renale da lieve a moderata, l’insufficienza epatica e l’età vedere Somministrazione e posologia.

L’oxaliplatino è utilizzato in associazione con 5-fluorouracile (5-FU, una fluoropirimidina) e acido folinico, negli adulti, per:

• Trattamento adiuvante del carcinoma del colon di stadio III (Dukes C), dopo resezione completa del tumore primitivo.
• Trattamento del carcinoma colorettale metastatico.

• Anamnesi di ipersensibilità all’oxaliplatino o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento.
• Mielosoppressione prima del primo ciclo, dimostrata da neutrofili basali inferiori a 2 × 10⁹/l e/o piastrine inferiori a 100 × 10⁹/l.
• Neuropatia sensoriale periferica con compromissione funzionale prima del primo ciclo.
• Insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

Le reazioni più frequenti dell’oxaliplatino con 5-FU e acido folinico sono gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito, mucosite), ematologiche (neutropenia, trombocitopenia) e neurologiche (neuropatia sensoriale periferica acuta e dipendente dalla dose cumulativa). In genere erano più frequenti e più gravi con oxaliplatino più 5-FU/acido folinico che con 5-FU/acido folinico da soli. Le frequenze derivano da studi nel carcinoma metastatico (416 pazienti) e nel trattamento adiuvante (1.108 pazienti) con oxaliplatino più 5-FU/acido folinico e da dati successivi alla commercializzazione.

Molto comuni (≥1/10): infezione; anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia; allergia/reazione allergica; anoressia, iperglicemia, ipopotassiemia, ipernatriemia; neuropatia sensoriale periferica, disturbo sensoriale, disturbo del gusto, disgeusia, cefalea; dispnea, tosse, epistassi; nausea, diarrea, vomito, stomatite/mucosite, dolore addominale, stipsi; disturbo cutaneo, alopecia; mal di schiena; affaticamento, febbre, astenia, dolore, reazione in sede di somministrazione; aumento degli enzimi epatici, della fosfatasi alcalina, della bilirubina e della lattato deidrogenasi; aumento di peso (trattamento adiuvante).

Comuni (≥1/100, <1/10): rinite, infezione delle vie respiratorie superiori, sepsi neutropenica (compresi casi fatali); neutropenia febbrile; disidratazione, ipocalcemia; depressione, insonnia; capogiro, neurite motoria, meningismo; congiuntivite, disturbo visivo; emorragia, vampate di calore, trombosi venosa profonda, ipertensione; singhiozzo, embolia polmonare; dispepsia, reflusso gastroesofageo, emorragia gastrointestinale e rettale; esfoliazione cutanea (sindrome mano-piede), eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea, iperidrosi, disturbo ungueale; artralgia, dolore osseo; ematuria, disuria, frequenza urinaria anomala; aumento della creatinina ematica, perdita di peso (trattamento del carcinoma metastatico); caduta.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sepsi (compresi casi fatali); acidosi metabolica; nervosismo; ototossicità; ileo, ostruzione intestinale.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): trombocitopenia immunoallergica, anemia emolitica; disartria, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES); riduzione temporanea dell’acuità visiva, disturbo del campo visivo, neurite ottica, perdita transitoria della vista che si risolve dopo l’interruzione del trattamento; sordità; malattia polmonare interstiziale (talvolta fatale), fibrosi polmonare; colite, compresa diarrea da Clostridium difficile, pancreatite; coagulazione intravascolare disseminata (compresi casi fatali).

Molto rari (<1/10.000): sindrome da ostruzione sinusoidale epatica (malattia veno-occlusiva) e alterazioni epatiche correlate, come peliosi epatica, iperplasia nodulare rigenerativa e fibrosi perisinusoidale; necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta.

Non nota: sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio, vasospasmo coronarico, angina pectoris) in pazienti trattati con oxaliplatino con 5-FU e bevacizumab; esofagite; iperplasia nodulare focale del fegato; sindrome emolitico-uremica, pancitopenia autoimmune, pancitopenia, leucemia secondaria; shock settico (compresi casi fatali); convulsioni, disturbo cerebrovascolare ischemico ed emorragico; prolungamento del QT con aritmia ventricolare, compresa la torsione di punta; laringospasmo, polmonite e broncopolmonite (compresi casi fatali); ischemia intestinale (compresi casi fatali), ulcera e perforazione gastrointestinale; rabdomiolisi (compresi casi fatali); vasculite da ipersensibilità.

Frequenze riportate delle principali reazioni con oxaliplatino 85 mg/m² più 5-FU/acido folinico ogni due settimane (tutti i gradi, trattamento del carcinoma metastatico e adiuvante): neutropenia 71,4% e 78,9%, anemia 82,2% e 75,6%, trombocitopenia 71,6% e 77,4%, nausea 69,9% e 73,7%, diarrea 60,8% e 56,3%, vomito 49,0% e 47,2%, mucosite/stomatite 39,9% e 42,1%, reazione allergica 9,1% e 10,3%. La neutropenia di grado 3 si è verificata nel 28% e nel 28,8% e quella di grado 4 nel 14% e nel 12,3%; la diarrea di grado 3 nel 9% e nell’8,3% e quella di grado 4 nel 2% e nel 2,5%.

Tossicità neurologica: la tossicità dose-limitante è una neuropatia sensoriale periferica con disestesia e/o parestesia delle estremità, con o senza crampi, spesso aggravata dal freddo. I sintomi si manifestano in una percentuale fino al 95% dei pazienti trattati, in genere si risolvono tra un ciclo e l’altro e durano più a lungo con l’accumularsi dei cicli. Sintomi persistenti si verificano in circa il 10% dei pazienti a una dose cumulativa di 850 mg/m² (10 cicli) e nel 20% a 1.020 mg/m² (12 cicli). Sei mesi dopo la fine del trattamento adiuvante, l’87% dei pazienti non presentava sintomi o li aveva lievi e, dopo un follow-up fino a 3 anni, circa il 3% presentava parestesia localizzata persistente di intensità moderata (2,3%) o parestesia che può interferire con le attività funzionali (0,5%). I sintomi neurosensoriali acuti iniziano entro poche ore dalla somministrazione e spesso seguono l’esposizione al freddo; una disestesia faringolaringea acuta (una sensazione soggettiva di difficoltà a deglutire o a respirare, senza distress respiratorio obiettivo) si verifica nell’1–2% dei pazienti e si risolve rapidamente, e un’infusione più lunga ne riduce l’incidenza.

Reazioni gravi importanti: reazioni anafilattiche, sepsi neutropenica e shock settico, sindrome emolitico-uremica, coagulazione intravascolare disseminata, prolungamento del QT, rabdomiolisi, malattia polmonare interstiziale, ischemia intestinale, ulcera gastrointestinale con perforazione o emorragia, sindrome da ostruzione sinusoidale epatica e PRES.

• 5-fluorouracile: dopo una dose singola di oxaliplatino di 85 mg/m² somministrata immediatamente prima del 5-FU, l’esposizione al 5-FU non è cambiata.
• Legame alle proteine: in vitro, eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e valproato di sodio non hanno spostato in modo significativo l’oxaliplatino dalle proteine plasmatiche.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT: usare cautela e monitorare attentamente l’intervallo QT se vengono associati all’oxaliplatino.
• Medicinali associati a rabdomiolisi: usare cautela.
• Medicinali neurotossici: la tossicità neurologica richiede un monitoraggio particolare quando l’oxaliplatino è somministrato con medicinali che sono a loro volta neurotossici.
• Altra chemioterapia mielosoppressiva: gli effetti dell’oxaliplatino sul midollo osseo possono sommarsi a quelli di una chemioterapia concomitante.
• Vaccini vivi o vivi attenuati: evitarli nei pazienti trattati con oxaliplatino; possono essere somministrati vaccini inattivati, ma la risposta può essere ridotta.
• Diluente: per diluire il concentrato deve essere usato solo glucosio al 5%.

L’oxaliplatino è riservato agli adulti. Il suo uso deve essere limitato a unità specializzate di oncologia medica, sotto la supervisione di un oncologo clinico esperto. Viene somministrato come infusione endovenosa, diluito in 250–500 ml di glucosio al 5% fino a una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml (la concentrazione più alta utilizzata nella pratica per una dose di 85 mg/m² è 0,70 mg/ml), attraverso una vena centrale o periferica in un periodo da 2 a 6 ore. Non è necessaria iperidratazione. L’oxaliplatino deve essere sempre somministrato prima della fluoropirimidina (5-fluorouracile). Se si verifica stravaso, interrompere immediatamente l’infusione.

Dose raccomandata

• Trattamento adiuvante del carcinoma del colon di stadio III: 85 mg/m² per via endovenosa ogni due settimane per 12 cicli (6 mesi).
• Carcinoma colorettale metastatico: 85 mg/m² per via endovenosa ogni due settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• L’oxaliplatino è stato usato soprattutto con 5-FU in regimi a infusione continua; per il regime ogni due settimane, il 5-FU è stato somministrato in bolo più infusione continua. La dose viene adattata alla tollerabilità.

Aggiustamenti della dose per effetti indesiderati

• Sintomi neurologici: se la parestesia o la disestesia dura più di sette giorni ed è fastidiosa, ridurre la dose successiva da 85 a 65 mg/m² (trattamento del carcinoma metastatico) o 75 mg/m² (trattamento adiuvante). La stessa riduzione si applica se la parestesia senza compromissione funzionale persiste fino al ciclo successivo. Se la parestesia con compromissione funzionale persiste fino al ciclo successivo, interrompere il trattamento. Se i sintomi migliorano dopo l’interruzione, si può considerare la ripresa.
• Disestesia faringolaringea acuta: se si verifica durante o nelle ore successive a un’infusione di 2 ore, far durare 6 ore l’infusione successiva.
• Emocromo: se i neutrofili sono inferiori a 1,5 × 10⁹/l o le piastrine inferiori a 50 × 10⁹/l, ritardare il ciclo successivo finché i valori non tornano a livelli accettabili. Un emocromo completo con formula leucocitaria viene eseguito prima dell’inizio e prima di ogni ciclo.
• Mucosite o stomatite (con o senza neutropenia): ritardare il trattamento successivo finché non scende a grado 1 o inferiore e/o i neutrofili sono almeno 1,5 × 10⁹/l.
• Diarrea di grado 4, neutropenia di grado 3–4 (neutrofili inferiori a 1,0 × 10⁹/l), neutropenia febbrile o trombocitopenia di grado 3–4 (piastrine inferiori a 50 × 10⁹/l): ridurre l’oxaliplatino da 85 a 65 mg/m² (trattamento del carcinoma metastatico) o 75 mg/m² (trattamento adiuvante), oltre a qualsiasi riduzione necessaria per il 5-FU. Quando viene somministrato con l’oxaliplatino, si seguono i consueti aggiustamenti della dose per le tossicità del 5-FU.
• Vedere Avvertenze speciali per gli eventi che richiedono interruzione o sospensione.

Popolazioni speciali

• Insufficienza renale: non somministrare in caso di insufficienza grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). In caso di insufficienza da lieve a moderata la dose raccomandata è 85 mg/m², con stretto monitoraggio delle reazioni avverse e aggiustamento della dose in base alla tossicità.
• Insufficienza epatica: in uno studio di fase I la frequenza e la gravità dei disturbi epatobiliari sembravano correlate alla progressione della malattia e ad anomalie preesistenti della funzionalità epatica. Durante lo sviluppo clinico non è stato effettuato alcun aggiustamento specifico della dose nei pazienti con test di funzionalità epatica anomali.
• Anziani: non è stato osservato alcun aumento della tossicità grave nei pazienti di età superiore a 65 anni, con oxaliplatino da solo o con 5-FU, quindi non è necessario alcun aggiustamento specifico.
• Bambini e adolescenti: l’oxaliplatino non è indicato specificamente nei bambini. L’efficacia dell’oxaliplatino da solo nelle popolazioni pediatriche con tumori solidi non è stata stabilita.

Contesto specializzato

L’oxaliplatino deve essere usato solo in unità specializzate di oncologia medica, sotto la supervisione di un oncologo clinico esperto.

Ipersensibilità e stravaso

I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche ad altri prodotti a base di platino necessitano di un monitoraggio clinico particolare. Se compaiono reazioni di tipo anafilattico, interrompere immediatamente l’infusione e iniziare un trattamento sintomatico appropriato; la risomministrazione di oxaliplatino è controindicata in questi pazienti. Sono state segnalate reazioni crociate, talvolta fatali, con tutti i composti del platino. Se si verifica stravaso, interrompere l’infusione e applicare il consueto trattamento sintomatico locale.

Tossicità neurologica e neuropatia periferica

La tossicità neurologica richiede un monitoraggio particolare, soprattutto con altri medicinali neurotossici. Un esame neurologico deve essere eseguito regolarmente prima e dopo ogni somministrazione. Gli aggiustamenti della dose per la neuropatia sono descritti sopra. I pazienti devono essere informati che i sintomi della neuropatia periferica possono persistere dopo la fine del trattamento: una parestesia localizzata moderata, o una parestesia che interferisce con le attività funzionali, può continuare fino a 3 anni dopo il trattamento adiuvante.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

La PRES, detta anche sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile, è stata segnalata in pazienti trattati con oxaliplatino con chemioterapia. È una condizione rara e reversibile, a rapida evoluzione neurologica, che può comprendere convulsioni, ipertensione, cefalea, confusione, cecità e altri disturbi visivi e neurologici. La diagnosi è confermata dalle immagini cerebrali, preferibilmente la risonanza magnetica.

Nausea, vomito, diarrea e disidratazione

La tossicità gastrointestinale richiede un trattamento antiemetico profilattico e/o terapeutico, e sono fortemente raccomandati antiemetici potenti. Diarrea o vomito gravi possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipopotassiemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, in particolare quando l’oxaliplatino è associato al 5-FU. È stata segnalata ischemia intestinale, compresi casi fatali; se si verifica, interrompere l’oxaliplatino e avviare misure appropriate. I pazienti devono essere informati del rischio di diarrea e vomito, mucosite/stomatite e neutropenia, in modo da poter contattare urgentemente il medico prescrittore.

Tossicità ematologica e infezioni

I pazienti con mielosoppressione grave e persistente sono ad alto rischio di infezione. Sono state segnalate sepsi, sepsi neutropenica e shock settico, compresi casi fatali; se se ne verifica uno, interrompere l’oxaliplatino. La sindrome emolitico-uremica è una reazione pericolosa per la vita di frequenza sconosciuta: interrompere il trattamento alla prima evidenza di anemia emolitica microangiopatica, come una rapida diminuzione dell’emoglobina con trombocitopenia e un aumento di bilirubina, creatinina, azoto ureico ematico o LDH. L’insufficienza renale può essere irreversibile e può essere necessaria la dialisi. È stata segnalata coagulazione intravascolare disseminata, compresi casi fatali; interrompere il trattamento se si verifica e usare cautela nei pazienti con condizioni correlate come infezione o sepsi.

Sintomi polmonari

Se compaiono sintomi respiratori inspiegati (tosse non produttiva, dispnea, rantoli o infiltrati radiologici), sospendere l’oxaliplatino finché ulteriori esami non abbiano escluso una malattia polmonare interstiziale.

Prolungamento del QT

Il prolungamento del QT può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la torsione di punta, che può essere fatale. Monitorare l’intervallo QT attentamente e regolarmente, prima e dopo la somministrazione. Usare cautela nei pazienti con anamnesi o predisposizione al prolungamento del QT, in quelli che assumono medicinali che prolungano il QT e in quelli con alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia. Interrompere l’oxaliplatino se l’intervallo QT è prolungato.

Rabdomiolisi, ulcera gastrointestinale e fegato

È stata segnalata rabdomiolisi, compresi casi fatali. Se compaiono dolore e gonfiore muscolari con debolezza, febbre o urine scure, interrompere l’oxaliplatino e adottare misure idonee se confermata. L’oxaliplatino può causare ulcera gastrointestinale con emorragia e perforazione, che può essere fatale; se si verifica un’ulcera, interrompere l’oxaliplatino. Test di funzionalità epatica anomali, splenomegalia o ipertensione portale non chiaramente dovuti a metastasi epatiche devono far sospettare, in casi molto rari, disturbi vascolari epatici indotti dal medicinale.

Vaccini e immunosoppressione

I vaccini vivi o vivi attenuati somministrati a pazienti resi immunocompromessi dalla chemioterapia possono causare infezioni gravi o fatali, quindi vanno evitati durante il trattamento con oxaliplatino. I vaccini inattivati o a virus uccisi possono essere somministrati, ma la risposta può essere ridotta.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non sono disponibili informazioni sulla sicurezza nelle donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. L’oxaliplatino non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione. Deve essere considerato solo dopo che la paziente è stata adeguatamente informata del rischio per il feto e ha dato il proprio consenso.
• Contraccezione: le donne devono usare un’adeguata contraccezione durante la terapia e per 4 mesi dopo la sua fine. A causa dei possibili effetti genotossici, negli uomini si consiglia la contraccezione per 6 mesi dopo la fine del trattamento.
• Allattamento: l’escrezione nel latte non è stata studiata; l’oxaliplatino è controindicato durante l’allattamento.
• Fertilità: l’oxaliplatino può avere un effetto anti-fertilità che potrebbe essere irreversibile. Si consiglia agli uomini di non procreare durante il trattamento né fino a 6 mesi dopo e di chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma prima del trattamento.
• Via di somministrazione: può verificarsi emorragia peritoneale se l’oxaliplatino viene somministrato per via intraperitoneale, che non è una via autorizzata.

Lattosio

Ogni ml di concentrato contiene 45 mg di lattosio monoidrato (180 mg nel flaconcino da 4 ml, 450 mg in quello da 10 ml, 900 mg in quello da 20 ml e 1.800 mg in quello da 40 ml).

Effetti sulla capacità di guidare

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Il maggior rischio di capogiro, nausea e vomito e di altri sintomi neurologici che possono influire sull’andatura e sull’equilibrio può avere un’influenza minima o moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Conservare sotto i 25 °C. Tenere il flaconcino nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce. Non è richiesta la refrigerazione.

Dopo la diluizione in glucosio al 5%, la soluzione per infusione è fisicamente e chimicamente stabile per 24 ore a 2–8 °C e per 6 ore a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, va usata immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

I flaconcini sono di vetro trasparente di tipo I con tappo di gomma bromobutilica, sigillo di alluminio e cappuccio a scatto di polipropilene, in confezioni da un flaconcino da 4, 10, 20 o 40 ml; non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.

2 anni prima dell’apertura del flaconcino (Oxaliplatino Teva 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione). Per la soluzione diluita, vedere Condizioni di conservazione.

Solo su prescrizione medica (Rx), per l’uso in unità specializzate di oncologia medica sotto la supervisione di un oncologo clinico esperto. L’oxaliplatino viene somministrato per infusione endovenosa, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra. Non richiede consegna a catena del freddo; conservare sotto i 25 °C.