Oxaliplatin

Oxaliplatin ist ein antineoplastisches Arzneimittel aus der Klasse der Platinverbindungen. Das Platinatom ist mit 1,2-Diaminocyclohexan (DACH) und einer Oxalatgruppe komplexiert, und Oxaliplatin ist ein einzelnes Enantiomer. Es besitzt ein breites Spektrum zytotoxischer Aktivität in vitro und antitumoraler Aktivität in vivo, auch in Modellen des humanen kolorektalen Karzinoms und in mehreren Cisplatin-resistenten Modellen.

Wirkmechanismus

• Aktivierung: In physiologischen Lösungen wird Oxaliplatin nichtenzymatisch durch Verdrängung des labilen Oxalat-Liganden in mehrere vorübergehend auftretende reaktive Spezies umgewandelt, darunter Monoaquo- und Diaquo-DACH-Platin.
• DNA-Quervernetzungen: Diese Derivate binden kovalent an die DNA und bilden Platin-DNA-Intrastrang- und -Interstrang-Quervernetzungen, hauptsächlich zwischen benachbarten Guaninen (GG), benachbarten Adenin-Guanin-Paaren (AG) und Guaninen, die durch ein Nukleotid getrennt sind (GNG). Die Quervernetzungen hemmen die DNA-Replikation und -Transkription.
• Zellzyklus: Die Zytotoxizität ist nicht spezifisch für eine Phase des Zellzyklus.
• Synergie mit 5-Fluorouracil: Oxaliplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) zeigen in vitro und in vivo eine synergistische Zytotoxizität, und zusammen wirkten sie in mehreren Tumormodellen stärker antiproliferativ als jeweils allein.
• Cisplatin-Resistenz: Aktivität wurde auch in mehreren Cisplatin-resistenten Modellen in vitro und in vivo gezeigt.
• Der Mechanismus ist nicht vollständig geklärt, aber man nimmt an, dass die bei der Biotransformation entstehenden hydratisierten Derivate für die zytotoxische und antitumorale Aktivität verantwortlich sind.

Pharmakokinetik

• Was gemessen wird: Die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffverbindungen wurde nicht bestimmt. Die Zahlen beschreiben ultrafiltrierbares Platin, ein Gemisch aller ungebundenen aktiven und inaktiven Platinspezies.
• Exposition: Nach einer 2-stündigen Infusion von 85 mg/m² alle zwei Wochen beträgt die mittlere Spitzenkonzentration von ultrafiltrierbarem Platin etwa 0,814 μg/ml und die AUC0–48 etwa 4,19 μg·h/ml. Bei 85 mg/m² alle zwei Wochen kommt es zu keiner Akkumulation, der Steady State wird in Zyklus 1 erreicht, und die Variabilität zwischen und innerhalb der Patienten ist im Allgemeinen gering.
• Verteilung: Am Ende einer 2-stündigen Infusion befinden sich etwa 15 % der Platindosis im Kreislauf, und die anderen 85 % verteilen sich rasch in das Gewebe oder werden mit dem Urin ausgeschieden. Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 440 l. Platin bindet irreversibel an Plasmaproteine (mehr als 90 %, hauptsächlich Albumin und Gammaglobuline) und reichert sich in den roten Blutkörperchen etwa um das 2-Fache an, wo es anscheinend keine relevante Aktivität hat. Die Halbwertszeiten in diesen Matrices liegen nahe am natürlichen Umsatz der roten Blutkörperchen und des Serumalbumins.
• Metabolismus: Die Biotransformation ist ausgeprägt und nichtenzymatisch. Es gibt keinen Hinweis auf einen Cytochrom-P450-vermittelten Metabolismus des DACH-Rings. Bis zu 17 platinhaltige Derivate wurden im Plasma-Ultrafiltrat nachgewiesen, darunter zytotoxische Spezies (Monochloro-, Dichloro-, Monoaquo- und Diaquo-DACH-Platin) und nicht zytotoxische Konjugate. Am Ende einer 2-stündigen Infusion war im Ultrafiltrat kein unverändertes Oxaliplatin nachweisbar.
• Elimination: Ultrafiltrierbares Platin fällt in drei Phasen ab, mit Halbwertszeiten von etwa 0,43 Stunden, 16,8 Stunden und einer langen terminalen Phase von etwa 391 Stunden; die mittlere Clearance beträgt etwa 17,4 l/h. Die Elimination erfolgt hauptsächlich renal: Innerhalb von fünf Tagen nach einer einmaligen 2-stündigen Infusion wurden etwa 54 % des Platins im Urin und nur etwa 2 % im Stuhl gefunden. Die renale Clearance von ultrafiltrierbarem Platin korreliert signifikant mit der glomerulären Filtrationsrate.
• Besondere Patientengruppen: Eine schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist eine Gegenanzeige; zur leichten bis mäßigen Niereninsuffizienz, zur Leberfunktionsstörung und zum Alter siehe Verabreichung und Dosierung.

Oxaliplatin wird bei Erwachsenen in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU, einem Fluoropyrimidin) und Folinsäure angewendet zur:

• adjuvanten Behandlung des Kolonkarzinoms im Stadium III (Dukes C) nach vollständiger Resektion des Primärtumors.
• Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms.

• Überempfindlichkeit gegen Oxaliplatin oder einen der sonstigen Bestandteile in der Vorgeschichte.
• Stillzeit.
• Myelosuppression vor dem ersten Zyklus, erkennbar an Neutrophilen-Ausgangswerten unter 2 × 10⁹/l und/oder Thrombozyten unter 100 × 10⁹/l.
• Periphere sensorische Neuropathie mit Funktionsbeeinträchtigung vor dem ersten Zyklus.
• Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min).

Die häufigsten Reaktionen unter Oxaliplatin mit 5-FU und Folinsäure sind gastrointestinal (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Mukositis), hämatologisch (Neutropenie, Thrombozytopenie) und neurologisch (akute und von der kumulativen Dosis abhängige periphere sensorische Neuropathie). Sie waren unter Oxaliplatin plus 5-FU/Folinsäure im Allgemeinen häufiger und schwerer als unter 5-FU/Folinsäure allein. Die Häufigkeiten stammen aus Studien beim metastasierten Karzinom (416 Patienten) und bei der adjuvanten Behandlung (1.108 Patienten) mit Oxaliplatin plus 5-FU/Folinsäure sowie aus Daten nach der Markteinführung.

Sehr häufig (≥1/10): Infektion; Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Lymphopenie; Allergie/allergische Reaktion; Anorexie, Hyperglykämie, Hypokaliämie, Hypernatriämie; periphere sensorische Neuropathie, Sensibilitätsstörung, Geschmacksstörung, Dysgeusie, Kopfschmerzen; Dyspnoe, Husten, Epistaxis; Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Stomatitis/Mukositis, Bauchschmerzen, Obstipation; Hauterkrankung, Alopezie; Rückenschmerzen; Fatigue, Fieber, Asthenie, Schmerzen, Reaktion an der Verabreichungsstelle; erhöhte Leberenzyme, alkalische Phosphatase, Bilirubin und Laktatdehydrogenase; Gewichtszunahme (adjuvante Behandlung).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, neutropenische Sepsis (einschließlich tödlicher Fälle); febrile Neutropenie; Dehydratation, Hypokalzämie; Depression, Schlaflosigkeit; Schwindel, motorische Neuritis, Meningismus; Konjunktivitis, Sehstörung; Blutung, Flush, tiefe Venenthrombose, Hypertonie; Schluckauf, Lungenembolie; Dyspepsie, gastroösophagealer Reflux, gastrointestinale und rektale Blutung; Hautabschuppung (Hand-Fuß-Syndrom), erythematöser Ausschlag, Ausschlag, Hyperhidrose, Nagelerkrankung; Arthralgie, Knochenschmerzen; Hämaturie, Dysurie, abnorme Miktionshäufigkeit; erhöhtes Kreatinin im Blut, Gewichtsverlust (Behandlung der metastasierten Erkrankung); Sturz.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Sepsis (einschließlich tödlicher Fälle); metabolische Azidose; Nervosität; Ototoxizität; Ileus, Darmverschluss.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): immunallergische Thrombozytopenie, hämolytische Anämie; Dysarthrie, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES); vorübergehend verminderte Sehschärfe, Gesichtsfeldstörung, Optikusneuritis, vorübergehender Sehverlust, der sich nach Absetzen der Behandlung zurückbildet; Taubheit; interstitielle Lungenerkrankung (manchmal tödlich), Lungenfibrose; Kolitis einschließlich Clostridium-difficile-Diarrhö, Pankreatitis; disseminierte intravasale Gerinnung (einschließlich tödlicher Fälle).

Sehr selten (<1/10.000): hepatisches sinusoidales Obstruktionssyndrom (venookklusive Erkrankung) und damit zusammenhängende Leberveränderungen wie Peliosis hepatis, noduläre regenerative Hyperplasie und perisinusoidale Fibrose; akute Tubulusnekrose, akute interstitielle Nephritis und akutes Nierenversagen.

Nicht bekannt: akutes Koronarsyndrom (Myokardinfarkt, Koronarspasmus, Angina pectoris) bei Patienten, die Oxaliplatin mit 5-FU und Bevacizumab erhielten; Ösophagitis; fokale noduläre Hyperplasie der Leber; hämolytisch-urämisches Syndrom, autoimmune Panzytopenie, Panzytopenie, sekundäre Leukämie; septischer Schock (einschließlich tödlicher Fälle); Krampfanfälle, ischämische und hämorrhagische zerebrovaskuläre Erkrankung; QT-Verlängerung mit ventrikulärer Arrhythmie einschließlich Torsade de pointes; Laryngospasmus, Pneumonie und Bronchopneumonie (einschließlich tödlicher Fälle); intestinale Ischämie (einschließlich tödlicher Fälle), gastrointestinales Ulkus und Perforation; Rhabdomyolyse (einschließlich tödlicher Fälle); Überempfindlichkeitsvaskulitis.

Gemeldete Häufigkeiten der wichtigsten Reaktionen unter Oxaliplatin 85 mg/m² plus 5-FU/Folinsäure alle zwei Wochen (alle Grade, Behandlung der metastasierten Erkrankung und adjuvante Behandlung): Neutropenie 71,4 % und 78,9 %, Anämie 82,2 % und 75,6 %, Thrombozytopenie 71,6 % und 77,4 %, Übelkeit 69,9 % und 73,7 %, Diarrhö 60,8 % und 56,3 %, Erbrechen 49,0 % und 47,2 %, Mukositis/Stomatitis 39,9 % und 42,1 %, allergische Reaktion 9,1 % und 10,3 %. Neutropenie Grad 3 trat bei 28 % und 28,8 % auf und Grad 4 bei 14 % und 12,3 %; Diarrhö Grad 3 bei 9 % und 8,3 % und Grad 4 bei 2 % und 2,5 %.

Neurologische Toxizität: Die dosislimitierende Toxizität ist eine periphere sensorische Neuropathie mit Dysästhesie und/oder Parästhesie der Extremitäten, mit oder ohne Krämpfe, die sich häufig durch Kälte verschlimmert. Die Symptome treten bei bis zu 95 % der behandelten Patienten auf, klingen meist zwischen den Zyklen ab und halten mit zunehmender Zahl der Zyklen länger an. Anhaltende Symptome treten bei etwa 10 % der Patienten bei einer kumulativen Dosis von 850 mg/m² (10 Zyklen) und bei 20 % bei 1.020 mg/m² (12 Zyklen) auf. Sechs Monate nach Ende der adjuvanten Behandlung hatten 87 % der Patienten keine oder nur leichte Symptome, und nach bis zu 3 Jahren Nachbeobachtung hatten etwa 3 % eine anhaltende lokalisierte Parästhesie mäßiger Intensität (2,3 %) oder eine Parästhesie, die funktionelle Aktivitäten beeinträchtigen kann (0,5 %). Akute neurosensorische Symptome beginnen innerhalb von Stunden nach der Verabreichung und folgen häufig auf Kälteexposition; eine akute pharyngolaryngeale Dysästhesie (ein subjektives Gefühl von Schluck- oder Atembeschwerden, ohne objektive Atemnot) tritt bei 1–2 % der Patienten auf und klingt rasch ab, und eine längere Infusion senkt ihre Inzidenz.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen: anaphylaktische Reaktionen, neutropenische Sepsis und septischer Schock, hämolytisch-urämisches Syndrom, disseminierte intravasale Gerinnung, QT-Verlängerung, Rhabdomyolyse, interstitielle Lungenerkrankung, intestinale Ischämie, gastrointestinales Ulkus mit Perforation oder Blutung, hepatisches sinusoidales Obstruktionssyndrom und PRES.

• 5-Fluorouracil: Nach einer einmaligen Oxaliplatin-Dosis von 85 mg/m², die unmittelbar vor 5-FU gegeben wurde, änderte sich die Exposition gegenüber 5-FU nicht.
• Proteinbindung: In vitro verdrängten Erythromycin, Salicylate, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat Oxaliplatin nicht signifikant aus der Plasmaproteinbindung.
• Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern: Vorsicht ist geboten, und das QT-Intervall ist engmaschig zu überwachen, wenn sie mit Oxaliplatin kombiniert werden.
• Arzneimittel, die mit Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht werden: Vorsicht ist geboten.
• Neurotoxische Arzneimittel: Die neurologische Toxizität erfordert eine besondere Überwachung, wenn Oxaliplatin zusammen mit Arzneimitteln gegeben wird, die selbst neurotoxisch sind.
• Andere myelosuppressive Chemotherapie: Die Wirkungen von Oxaliplatin auf das Knochenmark können sich zu denen einer gleichzeitigen Chemotherapie addieren.
• Lebend- oder attenuierte Lebendimpfstoffe: Bei Patienten unter Oxaliplatin vermeiden; inaktivierte Impfstoffe können gegeben werden, aber das Ansprechen kann vermindert sein.
• Verdünnungsmittel: Zur Verdünnung des Konzentrats sollte nur 5 % Glucose verwendet werden.

Oxaliplatin ist nur für Erwachsene bestimmt. Seine Anwendung sollte auf spezialisierte onkologische Einheiten beschränkt sein, unter der Aufsicht eines erfahrenen klinischen Onkologen. Es wird als intravenöse Infusion gegeben, verdünnt in 250–500 ml 5 % Glucose auf eine Konzentration von nicht weniger als 0,2 mg/ml (die in der Praxis höchste verwendete Konzentration bei einer Dosis von 85 mg/m² beträgt 0,70 mg/ml), in eine zentrale oder periphere Vene über einen Zeitraum von 2 bis 6 Stunden. Eine Hyperhydratation ist nicht erforderlich. Oxaliplatin muss immer vor dem Fluoropyrimidin (5-Fluorouracil) gegeben werden. Kommt es zu einer Extravasation, ist die Infusion sofort abzubrechen.

Empfohlene Dosis

• Adjuvante Behandlung des Kolonkarzinoms im Stadium III: 85 mg/m² intravenös alle zwei Wochen über 12 Zyklen (6 Monate).
• Metastasiertes kolorektales Karzinom: 85 mg/m² intravenös alle zwei Wochen bis zur Krankheitsprogression oder zu inakzeptabler Toxizität.
• Oxaliplatin wurde hauptsächlich mit 5-FU in Regimen mit kontinuierlicher Infusion angewendet; beim zweiwöchentlichen Regime wurde 5-FU als Bolus plus kontinuierliche Infusion gegeben. Die Dosis wird an die Verträglichkeit angepasst.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Neurologische Symptome: Hält eine Parästhesie oder Dysästhesie länger als sieben Tage an und ist belastend, wird die nächste Dosis von 85 auf 65 mg/m² (Behandlung der metastasierten Erkrankung) oder 75 mg/m² (adjuvante Behandlung) reduziert. Dieselbe Reduktion gilt, wenn eine Parästhesie ohne Funktionsbeeinträchtigung bis zum nächsten Zyklus anhält. Hält eine Parästhesie mit Funktionsbeeinträchtigung bis zum nächsten Zyklus an, wird die Behandlung abgebrochen. Bessern sich die Symptome nach dem Absetzen, kann eine Wiederaufnahme erwogen werden.
• Akute pharyngolaryngeale Dysästhesie: Tritt sie während oder in den Stunden nach einer 2-stündigen Infusion auf, soll die nächste Infusion 6 Stunden dauern.
• Blutbild: Liegen die Neutrophilen unter 1,5 × 10⁹/l oder die Thrombozyten unter 50 × 10⁹/l, wird der nächste Zyklus verschoben, bis die Werte wieder ein akzeptables Niveau erreichen. Vor Beginn und vor jedem Zyklus wird ein vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild durchgeführt.
• Mukositis oder Stomatitis (mit oder ohne Neutropenie): Die nächste Behandlung wird verschoben, bis sie auf Grad 1 oder darunter zurückgegangen ist und/oder die Neutrophilen mindestens 1,5 × 10⁹/l betragen.
• Diarrhö Grad 4, Neutropenie Grad 3–4 (Neutrophile unter 1,0 × 10⁹/l), febrile Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 3–4 (Thrombozyten unter 50 × 10⁹/l): Oxaliplatin wird von 85 auf 65 mg/m² (Behandlung der metastasierten Erkrankung) oder 75 mg/m² (adjuvante Behandlung) reduziert, zusätzlich zu einer für 5-FU erforderlichen Reduktion. Die üblichen Dosisanpassungen bei 5-FU-Toxizitäten werden befolgt, wenn es zusammen mit Oxaliplatin gegeben wird.
• Siehe Besondere Hinweise für die Ereignisse, die eine Unterbrechung oder einen Abbruch erfordern.

Besondere Patientengruppen

• Niereninsuffizienz: Bei schwerer Insuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) nicht anwenden. Bei leichter bis mäßiger Insuffizienz beträgt die empfohlene Dosis 85 mg/m², mit engmaschiger Überwachung auf Nebenwirkungen und Dosisanpassung an die Toxizität.
• Leberfunktionsstörung: In einer Phase-I-Studie schienen Häufigkeit und Schweregrad hepatobiliärer Störungen mit dem Fortschreiten der Erkrankung und vorausgegangenen Auffälligkeiten der Leberfunktion zusammenzuhängen. Bei Patienten mit auffälligen Leberfunktionstests wurde während der klinischen Entwicklung keine spezifische Dosisanpassung vorgenommen.
• Ältere Patienten: Bei Patienten über 65 Jahren wurde weder unter Oxaliplatin allein noch mit 5-FU eine Zunahme schwerer Toxizität beobachtet, daher ist keine spezifische Anpassung erforderlich.
• Kinder und Jugendliche: Oxaliplatin ist bei Kindern nicht speziell angezeigt. Die Wirksamkeit von Oxaliplatin allein bei pädiatrischen Populationen mit soliden Tumoren wurde nicht nachgewiesen.

Spezialisierte Einrichtung

Oxaliplatin sollte nur in spezialisierten onkologischen Einheiten unter der Aufsicht eines erfahrenen klinischen Onkologen angewendet werden.

Überempfindlichkeit und Extravasation

Patienten mit allergischen Reaktionen auf andere Platinpräparate in der Vorgeschichte benötigen eine besondere klinische Überwachung. Treten anaphylaktische Reaktionen auf, ist die Infusion sofort abzubrechen und eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten; eine erneute Gabe von Oxaliplatin ist bei diesen Patienten kontraindiziert. Kreuzreaktionen, manchmal mit tödlichem Verlauf, wurden mit allen Platinverbindungen berichtet. Kommt es zu einer Extravasation, ist die Infusion abzubrechen und die übliche lokale symptomatische Behandlung durchzuführen.

Neurologische Toxizität und periphere Neuropathie

Die neurologische Toxizität erfordert eine besondere Überwachung, vor allem bei gleichzeitiger Gabe anderer neurotoxischer Arzneimittel. Vor und nach jeder Verabreichung sollte regelmäßig eine neurologische Untersuchung durchgeführt werden. Dosisanpassungen bei Neuropathie sind oben beschrieben. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Symptome der peripheren Neuropathie nach Ende der Behandlung fortbestehen können: Eine mäßige lokalisierte Parästhesie oder eine Parästhesie, die funktionelle Aktivitäten beeinträchtigt, kann nach der adjuvanten Behandlung bis zu 3 Jahre anhalten.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Ein PRES, auch reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom genannt, wurde bei Patienten berichtet, die Oxaliplatin zusammen mit einer Chemotherapie erhielten. Es handelt sich um einen seltenen, reversiblen Zustand mit rascher neurologischer Entwicklung, der Krampfanfälle, Hypertonie, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und andere Seh- und neurologische Störungen umfassen kann. Die Diagnose wird durch eine Bildgebung des Gehirns, vorzugsweise eine MRT, bestätigt.

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Dehydratation

Die gastrointestinale Toxizität erfordert eine prophylaktische und/oder therapeutische antiemetische Behandlung, und potente Antiemetika werden dringend empfohlen. Schwere Diarrhö oder Erbrechen können zu Dehydratation, paralytischem Ileus, Darmverschluss, Hypokaliämie, metabolischer Azidose und Niereninsuffizienz führen, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-FU kombiniert wird. Über intestinale Ischämie, einschließlich tödlicher Fälle, wurde berichtet; tritt sie auf, ist Oxaliplatin abzusetzen und sind geeignete Maßnahmen einzuleiten. Die Patienten sollten über das Risiko von Diarrhö und Erbrechen, Mukositis/Stomatitis und Neutropenie aufgeklärt werden, damit sie sich dringend an die verschreibende Ärztin oder den verschreibenden Arzt wenden können.

Hämatologische Toxizität und Infektionen

Patienten mit schwerer, anhaltender Myelosuppression haben ein hohes Infektionsrisiko. Über Sepsis, neutropenische Sepsis und septischen Schock, einschließlich tödlicher Fälle, wurde berichtet; tritt eines davon auf, ist Oxaliplatin abzusetzen. Das hämolytisch-urämische Syndrom ist eine lebensbedrohliche Reaktion unbekannter Häufigkeit: Die Behandlung ist beim ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie abzubrechen, etwa bei einem raschen Abfall des Hämoglobins mit Thrombozytopenie und einem Anstieg von Bilirubin, Kreatinin, Harnstoff-Stickstoff im Blut oder LDH. Das Nierenversagen kann irreversibel sein, und eine Dialyse kann erforderlich werden. Über disseminierte intravasale Gerinnung, einschließlich tödlicher Fälle, wurde berichtet; tritt sie auf, ist die Behandlung abzubrechen, und bei Patienten mit damit zusammenhängenden Erkrankungen wie Infektion oder Sepsis ist Vorsicht geboten.

Lungensymptome

Treten ungeklärte respiratorische Symptome auf (nicht produktiver Husten, Dyspnoe, Rasselgeräusche oder radiologische Infiltrate), ist Oxaliplatin auszusetzen, bis weitere Untersuchungen eine interstitielle Lungenerkrankung ausgeschlossen haben.

QT-Verlängerung

Eine QT-Verlängerung kann das Risiko ventrikulärer Arrhythmien, einschließlich Torsade de pointes, erhöhen, die tödlich sein können. Das QT-Intervall ist vor und nach der Verabreichung engmaschig und regelmäßig zu überwachen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer QT-Verlängerung in der Vorgeschichte oder einer Veranlagung dazu, bei Patienten, die QT-verlängernde Arzneimittel einnehmen, und bei Patienten mit Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie. Oxaliplatin ist zu unterbrechen, wenn das QT-Intervall verlängert ist.

Rhabdomyolyse, gastrointestinales Ulkus und die Leber

Über Rhabdomyolyse, einschließlich tödlicher Fälle, wurde berichtet. Treten Muskelschmerzen und Schwellung zusammen mit Schwäche, Fieber oder dunklem Urin auf, ist Oxaliplatin abzusetzen, und bei bestätigter Diagnose sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen. Oxaliplatin kann ein gastrointestinales Ulkus mit Blutung und Perforation verursachen, das tödlich sein kann; tritt ein Ulkus auf, ist Oxaliplatin abzusetzen. Auffällige Leberfunktionstests, Splenomegalie oder portale Hypertonie, die nicht eindeutig auf Lebermetastasen zurückzuführen sind, sollten in sehr seltenen Fällen den Verdacht auf arzneimittelbedingte vaskuläre Lebererkrankungen wecken.

Impfstoffe und Immunsuppression

Lebend- oder attenuierte Lebendimpfstoffe, die Patienten gegeben werden, deren Immunsystem durch eine Chemotherapie geschwächt ist, können schwere oder tödliche Infektionen verursachen und sind daher während der Behandlung mit Oxaliplatin zu vermeiden. Inaktivierte Impfstoffe oder Impfstoffe mit abgetöteten Viren können gegeben werden, aber das Ansprechen kann vermindert sein.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Für schwangere Frauen liegen keine Sicherheitsdaten vor, und Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Oxaliplatin wird in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen. Es sollte nur in Betracht gezogen werden, nachdem die Patientin ordnungsgemäß über das Risiko für den Fötus aufgeklärt wurde und ihre Einwilligung gegeben hat.
• Empfängnisverhütung: Frauen sollten während der Therapie und noch 4 Monate danach eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden. Wegen möglicher genotoxischer Wirkungen wird Männern eine Empfängnisverhütung bis 6 Monate nach Behandlungsende empfohlen.
• Stillzeit: Die Ausscheidung in die Muttermilch wurde nicht untersucht; Oxaliplatin ist in der Stillzeit kontraindiziert.
• Fertilität: Oxaliplatin kann eine fertilitätsmindernde Wirkung haben, die irreversibel sein könnte. Männern wird geraten, während der Behandlung und noch bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor der Behandlung zur Spermakonservierung beraten zu lassen.
• Verabreichungsweg: Bei intraperitonealer Gabe von Oxaliplatin, die kein zugelassener Verabreichungsweg ist, kann es zu einer peritonealen Blutung kommen.

Lactose

Jeder ml des Konzentrats enthält 45 mg Lactose-Monohydrat (180 mg in der 4-ml-Durchstechflasche, 450 mg in 10 ml, 900 mg in 20 ml und 1.800 mg in 40 ml).

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Es wurden keine Studien zur Fähigkeit, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Das erhöhte Risiko für Schwindel, Übelkeit und Erbrechen sowie für andere neurologische Symptome, die Gang und Gleichgewicht beeinträchtigen können, kann einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Unter 25 °C lagern. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Eine Kühlung ist nicht erforderlich.

Nach Verdünnung in 5 % Glucose ist die Infusionslösung physikalisch und chemisch 24 Stunden bei 2–8 °C und 6 Stunden bei 25 °C stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort verwendet werden. Andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Anbruch in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Die Durchstechflaschen bestehen aus klarem Glas Typ I mit einem Brombutyl-Gummistopfen, einem Aluminiumsiegel und einem Polypropylen-Schnappdeckel, in Packungen mit einer Durchstechflasche zu 4, 10, 20 oder 40 ml; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

2 Jahre vor dem Öffnen der Durchstechflasche (Oxaliplatino Teva 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung). Zur verdünnten Lösung siehe Lagerungsbedingungen.

Verschreibungspflichtig (Rx), zur Anwendung in spezialisierten onkologischen Einheiten unter der Aufsicht eines erfahrenen klinischen Onkologen. Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion gegeben und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht. Eine Kühlkettenlieferung ist nicht erforderlich; unter 25 °C lagern.