Octreotido

O octreotido reproduz a somatostatina endógena, mas com potência e duração substancialmente superiores. Produz efeitos inibitórios amplos sobre a secreção da hormona do crescimento e de um vasto conjunto de hormonas peptídicas gastrointestinais e pancreáticas.

Mecanismo de ação

• Agonismo SSTR2 e SSTR5: o octreotido liga-se aos recetores da somatostatina acoplados a proteínas G — sobretudo SSTR2 e, em menor grau, SSTR5 — através das proteínas Gαi/o, inibindo a adenilciclase e, pela fosfolipase C, modulando as correntes a jusante de cálcio e potássio.
• Efeitos endócrinos: inibição profunda da libertação cerebral de hormona do crescimento (GH); supressão da TSH, glucagon, insulina, gastrina, motilina, secretina, VIP e polipéptido pancreático.
• Atividade antitumoral: em tumores neuroendócrinos SSTR2-positivos, a ativação sustentada do recetor desencadeia paragem do ciclo celular, apoptose e inibição da sinalização pró-angiogénica, produzindo efeitos antiproliferativos para além do controlo sintomático.
• Efeitos vasculares e esplâncnicos: reduz o fluxo sanguíneo esplâncnico, útil como adjuvante na hemorragia varicosa; efeitos no músculo liso do TGI.

Farmacocinética

• Absorção:
  • Subcutânea: absorção completa; concentração plasmática máxima em cerca de 30 minutos.
  • Oral (Mycapssa): associada a uma formulação com promotor de permeação que permite a absorção intestinal; concentração máxima em 1,67–2,5 horas; pico ~ 33 % inferior ao subcutâneo. Os alimentos reduzem a absorção oral em ~ 90 % — tomar em jejum.
• Ligação proteica: cerca de 65 %, sobretudo a lipoproteínas e à albumina.
• Volume de distribuição: ~ 13,6 L (voluntários saudáveis); 18,1–30,4 L após IV.
• Metabolismo: extensamente metabolizado no fígado.
• Semivida: semivida terminal subcutânea ~ 1,7 horas; oral 2,3–2,7 horas; o depot LAR liberta o fármaco ao longo de semanas, permitindo administração mensal.
• Excreção: ~ 32 % na urina (oral) e 30–40 % nas fezes; ~ 11 % sob a forma de fármaco inalterado na urina.
• Depuração (clearance): depuração corporal total 7–10 L/h.

• Acromegalia: em doentes com resposta inadequada a cirurgia e/ou radioterapia, ou nos quais estas são inadequadas. O Sandostatin LI e o Sandostatin LAR são terapêuticas médicas de primeira linha; o Mycapssa está aprovado para a manutenção prolongada em doentes que responderam e toleraram octreotido ou lanreotido injetáveis.
• Controlo sintomático dos afrontamentos e da diarreia na síndrome carcinoide associada a tumores carcinoides metastáticos.
• Controlo sintomático da diarreia secretora nos tumores secretores de péptido intestinal vasoativo (VIPomas).
• Abordagem adjuvante de TNE-GEP selecionados (frequentemente sob a forma de depot, com intenção antiproliferativa).
• Usos off-label: hemorragia varicosa, diarreia refratária (relacionada com quimioterapia, SIDA, síndrome de dumping), fístula pancreática, quilotórax.

• Hipersensibilidade ao octreotido ou a qualquer excipiente.

Muito frequentes (≥ 1/10): reações no local de injeção (dor, induração, eritema); dor abdominal, diarreia, náuseas, flatulência; colelitíase (formam-se cálculos biliares assintomáticos em até 25 % dos doentes em terapêutica prolongada).

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10): hiperglicemia, hipoglicemia (no insulinoma e durante alterações posológicas), cefaleia, tonturas, bradicardia, esteatorreia, vómitos, lama biliar, colecistite, elevação transitória das enzimas hepáticas, queda de cabelo, fadiga, défice de vitamina B12 com utilização prolongada.

Pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100): hipotiroidismo, disfunção tiroideia, dispneia, pancreatite, hepatite, icterícia, reações de hipersensibilidade, exantema, trombocitopenia.

Raros (< 1/1000): anafilaxia, prolongamento do QT, arritmia, hepatotoxicidade grave.

• Insulina e antidiabéticos orais: o octreotido altera a homeostase da glicose — é frequentemente necessário ajuste posológico da insulina e dos restantes antidiabéticos, em ambos os sentidos consoante a situação basal.
• Ciclosporina: o octreotido reduz a absorção da ciclosporina — monitorizar os níveis.
• Bromocriptina: o octreotido aumenta a biodisponibilidade da bromocriptina.
• Substratos da CYP3A4 com índice terapêutico estreito (por exemplo, quinidina, terfenadina): o octreotido pode inibir a CYP3A4 — monitorizar.
• Bloqueadores beta, bloqueadores dos canais de cálcio, agentes que controlam o equilíbrio hidroeletrolítico: bradicardia e perturbações do ritmo aditivas — monitorizar e ajustar conforme necessário.
• Bromocriptina, cabergolina, agonistas dopaminérgicos: efeitos aditivos ocasionais em coterapêutica da acromegalia; sem interação significativa nos restantes contextos.

Acromegalia

• Sandostatin (LI) subcutâneo: iniciar com 50–100 mcg de 8 em 8 horas; titular para a dose de manutenção com base nos níveis de GH e IGF-1 (manutenção habitual de 100–200 mcg três vezes por dia; máximo 1,5 mg/dia).
• Sandostatin LAR Depot intramuscular: transitar a partir da LI após, pelo menos, 2 semanas de resposta estável. Dose habitual 20 mg de 4 em 4 semanas; intervalo 10–40 mg de 4 em 4 semanas com base na GH/IGF-1 e na tolerabilidade.
• Mycapssa oral: 40 mg/dia (20 mg duas vezes por dia) no início, em doentes já estabilizados com análogo da somatostatina injetável; titular até 80 mg/dia (40 mg duas vezes por dia) conforme necessário. Tomar em jejum — pelo menos 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição — com água; não mastigar nem esmagar.

Síndrome carcinoide e VIPomas

• Sandostatin (LI) subcutâneo: 100–600 mcg/dia distribuídos por 2–4 tomas (carcinoide); até 1000 mcg/dia para VIPoma. Titular ao controlo sintomático.
• Sandostatin LAR Depot intramuscular: 20 mg de 4 em 4 semanas após a passagem a partir da LI; intervalo 10–30 mg de 4 em 4 semanas.

Hemorragia varicosa (off-label, IV)

Bólus de 50 mcg, seguido de perfusão IV contínua de 25–50 mcg/hora, durante até 5 dias; em paralelo com medidas endoscópicas e de suporte, conforme os protocolos locais.

Insuficiência renal

Na insuficiência grave que requer diálise, a semivida fica aproximadamente duplicada — reduzir a dose de manutenção do LAR e titular com precaução.

Insuficiência hepática

Reduzir a dose de manutenção do LAR em doentes com cirrose hepática; a posologia da LI mantém-se, em regra, inalterada.

Dose omitida (LAR)

Administrar logo que a dose omitida seja identificada e retomar o esquema de 4 em 4 semanas. Os doentes em LI não devem duplicar a dose seguinte.

Doença da vesícula biliar

O octreotido prolongado aumenta acentuadamente a prevalência de cálculos biliares assintomáticos e sintomáticos. Recomenda-se ecografia da vesícula basal antes de iniciar terapêutica prolongada e periodicamente depois (por exemplo, de 6 em 6 a 12 em 12 meses).

Metabolismo da glicose

O octreotido inibe simultaneamente a secreção de insulina e de glucagon; o efeito líquido sobre a glicose é variável. Monitorizar atentamente no início e nas alterações posológicas, em particular em doentes com diabetes ou insulinoma.

Função tiroideia

A TSH e a T4 livre podem diminuir com a terapêutica prolongada; monitorizar a função tiroideia anualmente.

Gravidez e aleitamento

• Gravidez: dados humanos limitados — utilizar apenas se claramente indicado. O octreotido é classificado como Categoria B de gravidez nos EUA; ponderar com orientação especializada.
• Aleitamento: passagem para o leite materno desconhecida; necessária decisão benefício-risco.

Idosos

Sem ajuste posológico específico apenas pela idade; monitorizar a função renal e cardíaca.

Pediatria

Experiência limitada fora do hiperinsulinismo congénito selecionado e de outras indicações de especialidade; obrigatória supervisão especializada.

Efeitos sobre a condução

Influência nula ou negligenciável; precaução em caso de tonturas ou sonolência.

• Ampolas e frascos Sandostatin LI: conservar a 2-8 °C (frigorífico), na embalagem de origem, ao abrigo da luz. Podem ser conservados à temperatura ambiente, até 25 °C, no dia da utilização; em deslocações curtas, as ampolas podem ser mantidas à temperatura ambiente (inferior a 25 °C) durante até 14 dias antes da utilização.
• Sandostatin LAR Depot: frigorífico (2-8 °C). Pode manter-se à temperatura ambiente (inferior a 25 °C) durante até 24 horas antes da injeção, mas não deve ser exposto a temperaturas superiores. Reconstituir e administrar imediatamente.
• Mycapssa: conservar no frasco de origem à temperatura ambiente (15–30 °C); proteger da humidade e de excursões superiores a 30 °C.

• Sandostatin LI: 5 anos; Sandostatin LAR: 3 anos; Mycapssa: 2 anos. Específico de cada marca. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Sujeito a receita médica (MSRM).