Oktreotyd

Oktreotyd naśladuje endogenną somatostatynę, ale ze znacznie większą siłą działania i czasem działania. Wytwarza szerokie działanie hamujące na wydzielanie hormonu wzrostu i szerokiej gamy hormonów peptydowych żołądkowo-jelitowych i trzustkowych.

Mechanizm działania

• Agonizm SSTR2 i SSTR5: oktreotyd wiąże się z receptorami somatostatyny sprzężonymi z białkiem G — głównie SSTR2 i w mniejszym stopniu SSTR5 — sprzęgając się przez Gαi/o w celu hamowania cyklazy adenylanowej i przez fosfolipazę C, modulując dalsze prądy wapniowe i potasowe.
• Efekty endokrynologiczne: głębokie hamowanie uwalniania hormonu wzrostu (GH) w mózgu; supresja TSH, glukagonu, insuliny, gastryny, motyliny, sekretyny, VIP i polipeptydu trzustkowego.
• Aktywność przeciwnowotworowa: w SSTR2-dodatnich nowotworach neuroendokrynnych utrzymująca się aktywacja receptora wywołuje zatrzymanie cyklu komórkowego, apoptozę i hamowanie sygnałowania proangiogennego, wywołując efekty antyproliferacyjne wykraczające poza kontrolę objawową.
• Efekty naczyniowe i trzewne: zmniejsza trzewny przepływ krwi, przydatne w terapiach uzupełniających przy krwawieniu z żylaków; efekty na mięśnie gładkie przewodu pokarmowego.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie:
  • Podskórnie: pełne wchłanianie; szczytowe stężenie w osoczu po około 30 minutach.
  • Doustnie (Mycapssa): w parze z postacią z aktywatorem przepuszczalności, która umożliwia wchłanianie jelitowe; szczytowe stężenie po 1,67–2,5 godziny; szczyt ~33% niższy niż podskórnie. Pokarm zmniejsza wchłanianie doustne o ~90% — przyjmować na czczo.
• Wiązanie z białkami: około 65%, głównie z lipoproteinami i albuminą.
• Objętość dystrybucji: ~13,6 L (zdrowi ochotnicy); 18,1–30,4 L po IV.
• Metabolizm: rozległy metabolizm w wątrobie.
• Okres półtrwania: podskórny końcowy okres półtrwania ~1,7 godziny; doustny 2,3–2,7 godziny; depot LAR uwalnia lek w ciągu tygodni, co potwierdza dawkowanie raz w miesiącu.
• Wydalanie: ~32% z moczem (doustnie) i 30–40% z kałem; ~11% jako lek niezmieniony w moczu.
• Klirens: całkowity klirens organizmu 7–10 L/h.

• Akromegalia: u pacjentów z niedostateczną odpowiedzią na operację i/lub radioterapię lub dla których są one niewłaściwe. Sandostatin IR i Sandostatin LAR są medycznymi terapiami pierwszego wyboru; Mycapssa jest zatwierdzona do długoterminowego podtrzymania u pacjentów, którzy odpowiedzieli i tolerowali wstrzykiwany oktreotyd lub lanreotyd.
• Objawowa kontrola napadów zaczerwienienia i biegunki w zespole rakowiaka związanym z przerzutowymi guzami rakowiakowymi.
• Objawowa kontrola biegunki wydzielniczej w guzach wydzielających wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP-omach).
• Pomocnicze postępowanie w wybranych GEP-NET (często jako długo działający depot, z zamiarem antyproliferacyjnym).
• Stosowanie poza wskazaniami: krwawienie z żylaków, oporna biegunka (związana z chemioterapią, AIDS, zespołem dumpingowym), przetoka trzustkowa, chylothorax.

• Nadwrażliwość na oktreotyd lub jakąkolwiek substancję pomocniczą.

Bardzo częste (≥1/10): reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból, stwardnienie, rumień); ból brzucha, biegunka, nudności, wzdęcia; kamica żółciowa (bezobjawowe kamienie żółciowe rozwijają się u do 25% pacjentów na długotrwałej terapii).

Częste (≥1/100 do <1/10): hiperglikemia, hipoglikemia (w insulinomach i podczas zmian dawki), ból głowy, zawroty głowy, bradykardia, biegunka tłuszczowa, wymioty, osad żółciowy, zapalenie pęcherzyka żółciowego, przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, utrata włosów, zmęczenie, niedobór witaminy B12 przy przedłużonym stosowaniu.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): niedoczynność tarczycy, dysfunkcja tarczycy, duszność, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, żółtaczka, reakcje nadwrażliwości, wysypka, trombocytopenia.

Rzadkie (<1/1000): anafilaksja, wydłużenie QT, arytmia, ciężka hepatotoksyczność.

• Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe: oktreotyd zmienia homeostazę glukozy — często wymagane jest dostosowanie dawki insuliny i innych leków przeciwcukrzycowych, w obu kierunkach w zależności od stanu wyjściowego.
• Cyklosporyna: oktreotyd zmniejsza wchłanianie cyklosporyny — monitorować stężenia.
• Bromokryptyna: oktreotyd zwiększa biodostępność bromokryptyny.
• Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. chinidyna, terfenadyna): oktreotyd może hamować CYP3A4 — monitorować.
• Beta-blokery, blokery kanałów wapniowych, leki kontrolujące równowagę płynów i elektrolitów: addytywna bradykardia i zaburzenia rytmu — monitorować i dostosować w razie potrzeby.
• Bromokryptyna, kabergolina, agoniści dopaminy: sporadyczne efekty addytywne w skojarzonej terapii akromegalii; brak istotnej interakcji poza tym.

Akromegalia

• Sandostatin (IR) podskórnie: zainicjować 50–100 mcg co 8 godzin; titrować do dawki podtrzymującej na podstawie stężenia GH i IGF-1 (typowa dawka podtrzymująca 100–200 mcg trzy razy na dobę; maksimum 1,5 mg/dobę).
• Sandostatin LAR Depot domięśniowo: przejść z IR po co najmniej 2 tygodniach stabilnej odpowiedzi. Typowa dawka 20 mg co 4 tygodnie; zakres 10–40 mg co 4 tygodnie na podstawie GH/IGF-1 i tolerancji.
• Mycapssa doustnie: 40 mg/dobę (20 mg dwa razy na dobę) początkowo u pacjentów już utrzymywanych na wstrzykiwanym analogu somatostatyny; titrować do 80 mg/dobę (40 mg dwa razy na dobę) w razie potrzeby. Przyjmować na czczo — co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku — popijając wodą; nie żuć ani nie kruszyć.

Zespół rakowiaka i VIP-omy

• Sandostatin (IR) podskórnie: 100–600 mcg/dobę w 2–4 dawkach (rakowiak); do 1000 mcg/dobę w VIP-omie. Titrować do kontroli objawowej.
• Sandostatin LAR Depot domięśniowo: 20 mg co 4 tygodnie po przejściu z IR; zakres 10–30 mg co 4 tygodnie.

Krwawienie z żylaków (poza wskazaniami, IV)

Bolus 50 mcg, następnie ciągła infuzja IV 25–50 mcg/godzinę przez maks. 5 dni; wraz z endoskopowymi i podtrzymującymi środkami zgodnie z lokalnymi protokołami.

Zaburzenia czynności nerek

W ciężkich zaburzeniach wymagających dializy okres półtrwania jest około podwojony — zmniejszyć dawkę podtrzymującą LAR i titrować ostrożnie.

Zaburzenia czynności wątroby

Zmniejszyć dawkę podtrzymującą LAR u pacjentów z marskością wątroby; dawkowanie IR na ogół niewpływane.

Pominięta dawka (LAR)

Podać jak najszybciej po zidentyfikowaniu pominiętej dawki i wznowić 4-tygodniowy harmonogram. Pacjenci na IR nie powinni podwajać kolejnej dawki.

Choroba pęcherzyka żółciowego

Długoterminowy oktreotyd istotnie zwiększa częstość występowania bezobjawowych i objawowych kamieni żółciowych. Zalecane jest wyjściowe badanie USG pęcherzyka żółciowego przed rozpoczęciem długoterminowej terapii i okresowo następnie (np. co 6–12 miesięcy).

Metabolizm glukozy

Oktreotyd hamuje zarówno wydzielanie insuliny, jak i glukagonu; efekt netto na glukozę jest zmienny. Monitorować ściśle na początku leczenia i przy zmianach dawki, szczególnie u pacjentów z cukrzycą lub insulinomą.

Funkcja tarczycy

TSH i wolna T4 mogą się zmniejszać podczas długoterminowej terapii; monitorować funkcję tarczycy co roku.

Ciąża i karmienie piersią

• Ciąża: ograniczone dane u ludzi — stosować tylko wtedy, gdy jest to wyraźnie wskazane. Oktreotyd sklasyfikowany jest jako kategoria B ciąży w USA; rozważyć z udziałem specjalisty.
• Karmienie piersią: przenikanie do mleka matki nieznane; wymagana decyzja oparta na ocenie stosunku ryzyka do korzyści.

Osoby w podeszłym wieku

Brak specyficznego dostosowania dawki ze względu na sam wiek; monitorować czynność nerek i serca.

Stosowanie u dzieci

Ograniczone doświadczenie poza wybranymi przypadkami wrodzonego hiperinsulinizmu i innymi wskazaniami specjalistycznymi; wymagany nadzór specjalistyczny.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Brak lub znikomy wpływ; pacjenci powinni zachować ostrożność, jeśli wystąpią zawroty głowy lub senność.

• Ampułki i fiolki Sandostatin IR: przechowywać w 2–8°C (lodówka) w oryginalnym opakowaniu, chronić przed światłem. Można przechowywać w temperaturze pokojowej do 25°C w dniu użycia; przy krótkich podróżach ampułki można przechowywać w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) przez maks. 14 dni przed użyciem.
• Sandostatin LAR Depot: lodówka (2–8°C). Można przechowywać w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) przez maks. 24 godziny przed wstrzyknięciem, ale nie należy narażać na wyższe temperatury. Rekonstytuować i podać natychmiast.
• Mycapssa: przechowywać w oryginalnej butelce w temperaturze pokojowej (15–30°C); chronić przed wilgocią i wykraczaniem powyżej 30°C.

• Sandostatin IR: 5 lat; Sandostatin LAR: 3 lata; Mycapssa: 2 lata. Zależne od marki. Nie stosować po upływie daty ważności wydrukowanej na opakowaniu.

Wymagana recepta (Rx).