Octreotide

L’octreotide mima la somatostatina endogena con potenza e durata d’azione sostanzialmente maggiori. Produce ampi effetti inibitori sulla secrezione di ormone della crescita e di un’ampia gamma di ormoni peptidici gastrointestinali e pancreatici.

Meccanismo d’azione

• Agonismo SSTR2 e SSTR5: l’octreotide si lega ai recettori della somatostatina accoppiati a proteine G — principalmente SSTR2 e in misura minore SSTR5 — accoppiandosi tramite Gαi/o per inibire l’adenilato ciclasi e attivando la fosfolipasi C, modulando a valle le correnti del calcio e del potassio.
• Effetti endocrini: profonda inibizione del rilascio di ormone della crescita (GH) a livello cerebrale; soppressione di TSH, glucagone, insulina, gastrina, motilina, secretina, VIP e polipeptide pancreatico.
• Attività antitumorale: nei tumori neuroendocrini SSTR2-positivi, l’attivazione recettoriale sostenuta induce arresto del ciclo cellulare, apoptosi e inibizione della segnalazione pro-angiogenica, producendo effetti antiproliferativi oltre al solo controllo dei sintomi.
• Effetti vascolari e splancnici: riduce il flusso ematico splancnico, utile come adiuvante nel sanguinamento da varici; effetti sulla muscolatura liscia del tratto gastrointestinale.

Farmacocinetica

• Assorbimento:
  • Sottocutaneo: assorbimento completo; picco plasmatico a circa 30 minuti.
  • Orale (Mycapssa): associato a una formulazione con promotore di permeazione che ne consente l’assorbimento intestinale; picco a 1,67–2,5 ore; ~33% inferiore al picco sottocutaneo. Il cibo riduce l’assorbimento orale del ~90% — assumere a stomaco vuoto.
• Legame proteico: circa 65%, principalmente a lipoproteine e albumina.
• Volume di distribuzione: ~13,6 L (volontari sani); 18,1–30,4 L dopo somministrazione endovenosa.
• Metabolismo: ampiamente metabolizzato a livello epatico.
• Emivita: emivita terminale sottocutanea ~1,7 ore; orale 2,3–2,7 ore; il deposito LAR rilascia il farmaco nell’arco di settimane consentendo la somministrazione mensile.
• Escrezione: ~32% nelle urine (orale) e 30–40% nelle feci; ~11% come farmaco immodificato nelle urine.
• Clearance: clearance corporea totale 7–10 L/h.

• Acromegalia: in pazienti con risposta inadeguata alla chirurgia e/o alla radioterapia, o per i quali queste non sono appropriate. Sandostatin IR e Sandostatin LAR sono terapie mediche di prima linea; Mycapssa è approvato per il mantenimento a lungo termine in pazienti che hanno risposto e tollerato l’octreotide o il lanreotide iniettabili.
• Controllo sintomatico di vampate e diarrea nella sindrome carcinoide associata a tumori carcinoidi metastatici.
• Controllo sintomatico della diarrea secretoria nei tumori secernenti peptide intestinale vasoattivo (VIPomi).
• Gestione adiuvante di GEP-NET selezionati (spesso come deposito a lunga durata, con intento antiproliferativo).
• Usi off-label: emorragia da varici, diarrea refrattaria (da chemioterapia, AIDS, sindrome da dumping), fistola pancreatica, chilotorace.

• Ipersensibilità all’octreotide o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Molto comuni (≥1/10): reazioni nel sito di iniezione (dolore, indurimento, eritema); dolore addominale, diarrea, nausea, flatulenza; colelitiasi (calcoli asintomatici si sviluppano fino al 25% dei pazienti in terapia a lungo termine).

Comuni (≥1/100, <1/10): iperglicemia, ipoglicemia (in pazienti con insulinoma e durante i cambi di dose), mal di testa, vertigini, bradicardia, steatorrea, vomito, fango biliare, colecistite, transitorio aumento degli enzimi epatici, perdita di capelli, affaticamento, carenza di vitamina B12 con uso prolungato.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): ipotiroidismo, disfunzione tiroidea, dispnea, pancreatite, epatite, ittero, reazioni di ipersensibilità, eruzione cutanea, trombocitopenia.

Rari (<1/1.000): anafilassi, prolungamento del QT, aritmia, grave epatotossicità.

• Insulina e antidiabetici orali: l’octreotide altera l’omeostasi del glucosio — sono spesso necessari aggiustamenti della dose di insulina e di altri antidiabetici, in entrambe le direzioni a seconda del valore basale.
• Ciclosporina: l’octreotide riduce l’assorbimento della ciclosporina — monitorare i livelli.
• Bromocriptina: l’octreotide aumenta la biodisponibilità della bromocriptina.
• Substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto (es. chinidina, terfenadina): l’octreotide può inibire il CYP3A4 — monitorare.
• Beta-bloccanti, calcio-antagonisti, agenti che controllano l’equilibrio idroelettrolitico: bradicardia additiva e disturbi del ritmo — monitorare e adeguare se necessario.
• Bromocriptina, cabergolina, agonisti dopaminergici: occasionalmente effetti additivi nella terapia di associazione per l’acromegalia; nessuna interazione significativa altrimenti.

Acromegalia

• Sandostatin (IR) sottocutaneo: iniziare con 50–100 mcg ogni 8 ore; titolare fino alla dose di mantenimento in base a livelli di GH e IGF-1 (mantenimento tipico 100–200 mcg tre volte al giorno; massimo 1,5 mg/die).
• Sandostatin LAR Depot intramuscolare: passare dalla forma IR dopo almeno 2 settimane di risposta stabile. Dose tipica 20 mg ogni 4 settimane; intervallo 10–40 mg ogni 4 settimane in base a GH/IGF-1 e tollerabilità.
• Mycapssa orale: 40 mg/die (20 mg due volte al giorno) inizialmente nei pazienti già in mantenimento con analogo della somatostatina iniettabile; titolare fino a 80 mg/die (40 mg due volte al giorno) se necessario. Assumere a stomaco vuoto — almeno 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto — con acqua; non masticare né frantumare.

Sindrome carcinoide e VIPomi

• Sandostatin (IR) sottocutaneo: 100–600 mcg/die suddivisi in 2–4 dosi (carcinoide); fino a 1.000 mcg/die per VIPoma. Titolare in base al controllo dei sintomi.
• Sandostatin LAR Depot intramuscolare: 20 mg ogni 4 settimane dopo il passaggio dalla forma IR; intervallo 10–30 mg ogni 4 settimane.

Sanguinamento da varici (off-label, EV)

Bolo di 50 mcg seguito da infusione EV continua di 25–50 mcg/ora per un massimo di 5 giorni; in associazione a misure endoscopiche e di supporto secondo i protocolli locali.

Insufficienza renale

In caso di insufficienza grave che richiede dialisi, l’emivita è circa raddoppiata — ridurre la dose di mantenimento LAR e titolare con cautela.

Insufficienza epatica

Ridurre la dose di mantenimento LAR nei pazienti con cirrosi epatica; il dosaggio IR è generalmente non influenzato.

Dose dimenticata (LAR)

Somministrare appena identificata la dose dimenticata e riprendere lo schema quadrisettimanale. I pazienti in terapia con IR non devono raddoppiare la dose successiva.

Patologia della colecisti

La terapia a lungo termine con octreotide aumenta notevolmente la prevalenza di calcoli biliari asintomatici e sintomatici. È raccomandata un’ecografia della colecisti basale prima dell’inizio della terapia a lungo termine e periodicamente in seguito (es. ogni 6–12 mesi).

Metabolismo del glucosio

L’octreotide inibisce sia la secrezione di insulina sia quella di glucagone; l’effetto netto sul glucosio è variabile. Monitorare attentamente all’inizio del trattamento e ai cambi di dose, in particolare nei pazienti con diabete o insulinoma.

Funzione tiroidea

TSH e T4 libero possono diminuire con la terapia a lungo termine; monitorare la funzione tiroidea annualmente.

Gravidanza e allattamento

• Gravidanza: dati limitati nell’uomo — utilizzare solo se chiaramente indicato. L’octreotide è classificato in Categoria di gravidanza B negli USA; considerare con consulenza specialistica.
• Allattamento: il passaggio nel latte materno è sconosciuto; valutare il rapporto rischio-beneficio.

Anziani

Nessun aggiustamento di dose specifico per l’età in sé; monitorare la funzione renale e cardiaca.

Pediatria

Esperienza limitata al di fuori di indicazioni selezionate come l’iperinsulinismo congenito e altre indicazioni specialistiche; supervisione specialistica necessaria.

Effetti sulla guida

Nessuna o trascurabile influenza; i pazienti devono prestare cautela in caso di vertigini o sonnolenza.

• Sandostatin IR fiale e flaconcini: conservare a 2–8 °C (frigorifero) nella confezione originale, al riparo dalla luce. Possono essere conservate a temperatura ambiente fino a 25 °C per la giornata di utilizzo; per brevi spostamenti, le fiale possono essere mantenute a temperatura ambiente (inferiore a 25 °C) per un massimo di 14 giorni prima dell’uso.
• Sandostatin LAR Depot: frigorifero (2–8 °C). Può essere conservato a temperatura ambiente (inferiore a 25 °C) per un massimo di 24 ore prima dell’iniezione ma non deve essere esposto a temperature superiori. Ricostituire e somministrare immediatamente.
• Mycapssa: conservare nel flacone originale a temperatura ambiente (15–30 °C); proteggere dall’umidità e da escursioni superiori a 30 °C.

• Sandostatin IR: 5 anni; Sandostatin LAR: 3 anni; Mycapssa: 2 anni. Specifica per marca. Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Richiesta prescrizione medica (Rx).