Nintedanib

O nintedanib é um inibidor oral, intracelular, de várias cinases, que ocupa o bolso de ligação ao ATP de múltiplas tirosinas-cinases recetoras e não recetoras cuja sinalização sustenta as características cardinais da fibrose pulmonar — proliferação e migração de fibroblastos, transformação miofibroblástica e deposição aberrante de matriz extracelular — e que também suportam a angiogénese tumoral. Ao interromper várias vias paralelas pró-fibróticas e pró-angiogénicas em simultâneo, o nintedanib retarda a perda da função pulmonar nas doenças fibrosantes progressivas e contribui com efeito quimioterápico antiangiogénico em tumores selecionados.

Mecanismo de ação

• Inibição dos recetores de tirosina-cinase: o nintedanib ocupa competitivamente o local de ligação ao ATP dos recetores do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR-α e -β), dos recetores do fator de crescimento dos fibroblastos (FGFR-1, -2, -3), dos recetores do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGFR-1, -2, -3) e da tirosina-cinase 3 do tipo FMS (FLT3). Estes recetores medeiam a proliferação, migração e transformação dos fibroblastos pulmonares nas DPI fibrosantes e a proliferação e sobrevivência das células endoteliais, pericitos e células musculares lisas associadas ao tumor.
• Inibição de cinases não recetoras: inibe também as cinases da família Src (Src, Lck, Lyn). A inibição da via Src contribui especificamente para o efeito antifibrótico; o contributo terapêutico da inibição da Lck e da Lyn é incerto.
• Efeito antifibrótico global: reduz a transição fibroblasto-miofibroblasto, atenua a deposição de colagénio e retarda a cicatrização progressiva do parênquima pulmonar. Em ensaios clínicos (INPULSIS, INBUILD, SENSCIS), o nintedanib reduziu a taxa anual de declínio da capacidade vital forçada (FVC) em cerca de 50 % na FPI, nas DPI fibrosantes progressivas e na DPI-ES.
• Efeito antiangiogénico: pela inibição de VEGFR/FGFR/PDGFR, atenua a angiogénese tumoral — justificação para a associação com docetaxel no CPNPC adenocarcinoma.

Farmacocinética

• Absorção: biodisponibilidade absoluta ~ 4,7 % (baixa, devido ao metabolismo de primeira passagem e ao efluxo pela glicoproteína-P). Tmáx 2 horas em jejum, 4 horas com alimentos; uma refeição rica em gordura aumenta a Cmáx em ~ 15 % e a AUC em ~ 20 % e a administração com alimentos é obrigatória para garantir uma exposição adequada.
• Volume de distribuição: 1050 L — distribuição tecidual extensa, com penetração limitada no SNC.
• Ligação proteica: 97,8 %, sobretudo à albumina.
• Metabolismo: a hidrólise por esterases é a via dominante — origina o principal metabolito BIBF 1202, que é depois glucuronidado pelas UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 e UGT1A10 intestinais e hepáticas a BIBF 1202 glucuronídeo. O metabolismo mediado pelas CYP (sobretudo CYP3A4) é menor (~ 5 % do total).
• Semivida: semivida terminal de eliminação 10–15 horas; semivida efetiva em doentes com FPI ~ 9,5 horas.
• Excreção: predominantemente fecal (~ 93 %); depuração renal ~ 0,65 % da dose total.
• Depuração (clearance): depuração plasmática total 1390 mL/min; depuração renal 20 mL/min.
• Interação com a P-gp: o nintedanib é simultaneamente substrato e inibidor da glicoproteína-P; existem interações clinicamente relevantes com moduladores potentes da P-gp.

• Fibrose pulmonar idiopática (FPI) em adultos — para retardar a progressão da doença.
• Doença pulmonar intersticial associada à esclerose sistémica (DPI-ES) em adultos, adolescentes e crianças ≥ 6 anos.
• Doenças pulmonares intersticiais (DPI) fibrosantes crónicas com fenótipo progressivo, de qualquer etiologia, em adultos; e em doentes pediátricos dos 6 aos 17 anos com DPI fibrosantes progressivas clinicamente significativas (rotulagem UE).
• Cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC), histologia de adenocarcinoma (marca Vargatef) — em associação com docetaxel em doentes adultos com doença metastática, localmente avançada ou recidivante após quimioterapia de primeira linha. (Aprovado na UE; a aprovação da FDA centra-se nas indicações de FPI e DPI.)

• Hipersensibilidade ao nintedanib, ao amendoim ou à soja (a lecitina de soja é um excipiente), ou a qualquer outro excipiente.
• Gravidez.

Muito frequentes (≥ 1/10): diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal, diminuição do apetite, perda ponderal, elevação das transaminases (ALT, AST), elevação da GGT.

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10): desidratação, cefaleia, hipertensão, hemorragia (epistaxe, gastrointestinal, gengival), trombocitopenia, neuropatia periférica, exantema, prurido.

Pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100): lesão hepática induzida por fármacos (DILI, por vezes grave), elevações das enzimas hepáticas > 5 × LSN, pancreatite, tromboembolismo arterial (incluindo enfarte do miocárdio), tromboembolismo venoso, perfuração gastrointestinal (rara, mas grave), proteinúria, complicações da cicatrização.

Raros a muito raros: lesão hepática grave, incluindo insuficiência hepática, síndrome de Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa.

Efeito de classe — risco hemorrágico: a inibição do VEGFR predispõe à hemorragia e à cicatrização comprometida; o risco de eventos cardiovasculares está modestamente aumentado.

• Inibidores potentes da P-gp e da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, antivirais potenciados por ritonavir): podem aumentar a exposição ao nintedanib — utilizar com precaução e monitorizar os efeitos adversos; ponderar dose de 100 mg.
• Indutores potentes da P-gp e da CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hipericão): reduzem a exposição ao nintedanib — a coadministração não é recomendada.
• Pirfenidona: a associação foi estudada; as interações farmacocinéticas não são clinicamente proibitivas, mas os efeitos adversos gastrointestinais aditivos são frequentes.
• Anticoagulantes e antiagregantes plaquetários: risco hemorrágico aditivo; monitorizar atentamente.
• AINE: risco hemorrágico e renal aditivo.
• Sem efeito clinicamente relevante do próprio nintedanib sobre as enzimas CYP.

As cápsulas são engolidas inteiras com água com alimentos (refeição principal). Não mastigar, esmagar nem abrir. Tomar de manhã e à noite, com aproximadamente 12 horas de intervalo.

Fibrose pulmonar idiopática, DPI fibrosantes progressivas e DPI-ES (adultos)

• Dose padrão: 150 mg duas vezes por dia.
• Redução de dose: 100 mg duas vezes por dia por tolerabilidade ou interações.
• Duração do tratamento: indefinida — terapêutica modificadora da doença mantida enquanto o benefício superar o risco.

Pediátrica (6–17 anos, DPI fibrosantes progressivas ou DPI-ES; rotulagem UE)

• Posologia por faixa de peso: conforme a informação aprovada em vigor — habitualmente 100 mg duas vezes por dia nas faixas de peso mais baixas e 150 mg duas vezes por dia em doentes mais velhos/com maior peso.

Cancro do pulmão de não pequenas células (Vargatef, em associação com docetaxel)

• 200 mg duas vezes por dia nos dias 2–21 de cada ciclo de 21 dias (docetaxel administrado no dia 1 de cada ciclo).

Insuficiência renal

• Ligeira a moderada: sem ajuste posológico.
• Grave (ClCr < 30 mL/min): dados farmacocinéticos limitados; utilizar com precaução e ponderar 100 mg duas vezes por dia.

Insuficiência hepática

• Ligeira (Child-Pugh A): ponderar 100 mg duas vezes por dia para as indicações de FPI/DPI.
• Moderada (Child-Pugh B): não recomendado.
• Grave (Child-Pugh C): contraindicado.

Ajuste posológico em eventos adversos

• Diarreia, náuseas, vómitos: otimizar a terapêutica de suporte (loperamida, antieméticos), manter a hidratação. Em caso de grau 2 ou persistência, interromper; retomar com 100 mg duas vezes por dia e, depois, retitular.
• Elevação das transaminases: monitorizar as provas hepáticas no início, mensalmente durante 3 meses, e depois de 3 em 3 meses. Em elevações > 3 × LSN com sintomas ou sinais de lesão hepática, ou > 5 × LSN sem, interromper; retomar em dose reduzida após normalização.

Dose omitida

Se for omitida uma dose, tomar a próxima dose programada à hora habitual. Não duplicar a dose para compensar.

Hepatotoxicidade

Foi descrita lesão hepática induzida por fármacos, incluindo casos raros de insuficiência hepática grave e fatal. Determinar as transaminases e a bilirrubina antes do início, mensalmente durante os primeiros três meses e, depois, de 3 em 3 meses e conforme indicado clinicamente. Interromper ou reduzir a dose em elevações significativas.

Diarreia e tolerabilidade gastrointestinal

A diarreia é o efeito adverso limitante da dose na maioria dos doentes. Aconselhar sobre hidratação, modificações dietéticas e uso atempado da loperamida. A diarreia persistente ou grave justifica redução da dose ou interrupção.

Hemorragia

A inibição do VEGFR aumenta o risco de eventos hemorrágicos. Utilizar com precaução em doentes com risco hemorrágico conhecido, sob anticoagulação em dose plena ou após intervenção cirúrgica recente. Interromper o nintedanib pelo menos 1 semana antes de cirurgia programada; reiniciar apenas quando a cicatrização for satisfatória.

Tromboembolismo arterial e venoso

Os doentes com risco cardiovascular elevado, tromboembolismo prévio ou doença cardíaca ativa exigem avaliação cuidadosa do benefício-risco.

Perfuração gastrointestinal

Rara, mas grave. Precaução em doentes com cirurgia abdominal prévia, doença ulcerosa péptica ou doença diverticular. Suspender se ocorrer perfuração.

Cicatrização

A inibição do VEGFR compromete a cicatrização; pausar a terapêutica em torno da cirurgia eletiva e retomar apenas após a cicatrização estar concluída.

Gravidez e aleitamento

• Gravidez: contraindicado. Contraceção eficaz obrigatória em mulheres em idade fértil durante a terapêutica e nos 3 meses seguintes à última dose. O nintedanib pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais em doentes com vómitos ou diarreia — recomendam-se métodos de barreira adicionais.
• Aleitamento: não recomendado.

Alergia à soja e ao amendoim

A cápsula contém lecitina de soja; contraindicado em doentes com hipersensibilidade ao amendoim ou à soja.

Tabagismo

Os fumadores apresentam menor exposição ao nintedanib; recomenda-se a cessação tabágica de forma independente, estando associada a melhores desfechos nas doenças pulmonares fibrosantes.

Efeitos sobre a condução

Não se espera comprometimento específico, mas sintomas como fadiga, tonturas ou perturbações visuais podem afetar transitoriamente a capacidade de conduzir ou de operar máquinas.

Não conservar acima de 25 °C. Blíster: conservar na embalagem de origem, ao abrigo da humidade. Frasco: manter o frasco bem fechado, ao abrigo da humidade.

4 anos para as cápsulas moles de 25 mg; 3 anos para as cápsulas moles de 100 mg e 150 mg. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Sujeito a receita médica (MSRM). Iniciado por especialistas em DPI ou oncologia torácica e dispensado por canais de farmácia especializada, dada a complexidade ao nível do preço, dos requisitos de monitorização e da gravidade da doença.