Formoterol

O formoterol é um agonista seletivo do recetor beta-2 adrenérgico que relaxa o músculo liso brônquico e dilata as vias aéreas. A sua elevada lipofilicidade permite a partição na membrana celular, constituindo um depósito membranar que sustenta uma duração de ação de 12 horas, enquanto uma cadeia lateral hidrofílica garante uma ligação rápida ao recetor e um início de ação em 2–3 minutos — combinação que justificou o seu papel na moderna abordagem de manutenção e alívio na asma.

Mecanismo de ação

• Agonismo β2: o formoterol liga-se ao recetor β2 adrenérgico no músculo liso das vias aéreas, ativando proteínas Gs e a adenilciclase, que converte ATP em AMP cíclico. O aumento do cAMP intracelular ativa a proteína-cinase A, levando ao relaxamento do músculo liso brônquico e à broncodilatação.
• Seletividade: atividade aproximadamente 200 vezes superior nos recetores β2 face aos β1, minimizando (sem eliminar) a estimulação cardíaca. O agonismo β1 residual explica a taquicardia e o tremor dependentes da dose em doses elevadas.
• Efeitos adicionais: inibição da libertação de mediadores dos mastócitos (histamina, leucotrienos, prostaglandinas), redução da hiper-reatividade do músculo liso das vias aéreas, modulação da secreção de muco e pequeno efeito sobre a depuração ciliar.
• Início e duração: início da broncodilatação ~ 2–3 minutos (comparável ao salbutamol); duração ~ 12 horas.
• Por que tem de ser associado a um ICS na asma: a monoterapia com LABA na asma associa-se a maior risco de exacerbação grave e de morte relacionada com asma; a coadministração com um corticosteroide inalado elimina este risco e atua sobre a inflamação eosinofílica subjacente das vias aéreas.

Farmacocinética

• Absorção: biodisponibilidade pulmonar de uma dose inalada ~ 43 %; biodisponibilidade sistémica total (incluindo a fração deglutida) ~ 60 %; rapidamente absorvido, Tmáx 0,5–2 horas.
• Ligação proteica: 31–38 % (relativamente baixa para broncodilatadores inalados); à albumina.
• Metabolismo: sobretudo por glucuronidação direta (UGT1A1, UGT1A8, UGT1A9, UGT2B7, UGT2B15) e O-desmetilação seguida de glucuronidação (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6). Os metabolitos são inativos.
• Semivida: semivida de eliminação terminal por via inalada de 7–10 horas; semivida plasmática de 1,7–2,3 horas após inalação.
• Excreção: dependente da dose e da via — cerca de 60 % urinária e 25–35 % fecal após administração sistémica; na asma, após inalação, ~ 10 % na urina sob a forma de fármaco inalterado e ~ 15–18 % sob a forma de glucuronídeos diretos.
• Depuração (clearance): depuração renal ~ 157 mL/min após inalação.

• Asma: tratamento de manutenção em doentes ≥ 6 anos (dependente da formulação), exclusivamente em associação fixa com um corticosteroide inalado (budesonida, beclometasona, mometasona, fluticasona). A estratégia GINA suporta as associações ICS com formoterol como manutenção programada e como alívio em SOS (MART/SMART).
• Doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC): broncodilatação de manutenção em monoterapia, em associação fixa LABA + LAMA (com aclidínio ou glicopirrónio), em ICS + LABA ou em associações triplas ICS + LABA + LAMA.
• Prevenção do broncospasmo induzido pelo exercício em doentes ≥ 12 anos — utilização de curta duração, mantendo a terapêutica de base com ICS na asma.

• Hipersensibilidade ao formoterol ou a qualquer um dos excipientes (incluindo proteínas do leite na lactose dos DPI, em doentes com alergia grave às proteínas do leite).
• Asma sem corticosteroide inalado concomitante — a monoterapia com LABA na asma está contraindicada devido ao maior risco de mortalidade.

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10): tremor (fino, postural), palpitações, taquicardia, cefaleia, cãibras musculares, irritação da garganta, secura da boca, tosse.

Pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100): nervosismo, agitação, insónia, tonturas, náuseas, candidíase orofaríngea (com associações ICS), hipocaliemia (doses elevadas), hiperglicemia, alteração do paladar.

Raros (< 1/1000): arritmias cardíacas (fibrilhação auricular, taquicardia supraventricular, extrassístoles), angina, variações da pressão arterial, broncospasmo paradoxal, edema periférico, reações de hipersensibilidade incluindo exantema e angioedema.

Muito raros (< 1/10 000): prolongamento do QTc, agravamento de arritmia preexistente.

• Outros agonistas beta-adrenérgicos (salbutamol, salmeterol, terbutalina): efeitos cardiovasculares e metabólicos aditivos; utilizar apenas se clinicamente indicado.
• Bloqueadores beta, incluindo o timolol oftálmico: podem antagonizar o efeito broncodilatador — evitar sempre que possível; os bloqueadores β1 cardiosseletivos são preferíveis se forem essenciais.
• Inibidores da MAO, antidepressivos tricíclicos e outros agentes que prolongam o QT: maior risco de efeitos cardiovasculares e de arritmia.
• Diuréticos (da ansa e tiazídicos), xantinas (teofilina), corticosteroides: hipocaliemia aditiva.
• Anestésicos halogenados: maior risco de arritmia durante a anestesia geral — interromper o formoterol antes de cirurgia eletiva sempre que possível.
• Antidiabéticos: os β2 agonistas em doses elevadas aumentam a glicemia; monitorizar e ajustar a terapêutica antidiabética.

O formoterol é administrado exclusivamente por inalação oral. Os doentes devem ser treinados na técnica correta do dispositivo prescrito; a técnica varia significativamente entre os DPI (Turbuhaler, Aerolizer, Spiromax, Easyhaler, Genuair) e os pMDI.

Asma (associação fixa com ICS)

• Adultos e adolescentes ≥ 12 anos (por exemplo, budesonida/formoterol 200/6 μg ou 160/4,5 μg): 1–2 inalações duas vezes por dia para manutenção; inalações adicionais conforme necessário para alívio sintomático, ao abrigo da estratégia MART, até ao máximo diário especificado pelo fabricante.
• Crianças dos 6 aos 11 anos: associações de menor dosagem (por exemplo, budesonida/formoterol 100/6 μg ou 80/4,5 μg) 1 inalação duas vezes por dia.

DPOC

• Monoterapia ou em associação: 12 μg duas vezes por dia (DPI de monocomponente) ou doses fixas combinadas duas vezes por dia.

Broncospasmo induzido pelo exercício (≥ 12 anos)

• 12 μg por inalação pelo menos 15 minutos antes do exercício, em base ocasional; não para profilaxia diária.

Insuficiência renal

Sem ajuste posológico.

Insuficiência hepática

Precaução na insuficiência hepática grave devido à redução da depuração.

Dose omitida

Tomar logo que possível, exceto se estiver próximo da próxima dose programada. Não duplicar. Nos esquemas MART, as doses programadas tomam-se conforme previsto e as doses de alívio em função dos sintomas.

Segurança dos LABA na asma

Os doentes com asma só podem utilizar o formoterol em associação com um corticosteroide inalado. O agravamento do controlo da asma, o aumento do uso de alívio ou a descida do pico expiratório obrigam ao aumento da dose de ICS, e não a um simples acréscimo de formoterol.

Técnica do inalador

Demonstrar, observar e reavaliar a técnica do inalador em todas as oportunidades. Um fluxo inspiratório subótimo pode reduzir drasticamente a deposição pulmonar com DPI; a má coordenação compromete a administração com pMDI e pode beneficiar do uso de espaçador (para produtos ICS-LABA em pMDI).

Broncospasmo paradoxal

Se a sibilância ou a dispneia se agravarem imediatamente após a inalação, interromper e usar um broncodilatador de curta ação; mudar para um agente alternativo.

Hipocaliemia e hiperglicemia

Doses elevadas, em especial em associação com xantinas, diuréticos ou corticosteroides, podem produzir hipocaliemia e hiperglicemia significativas. Monitorizar em exacerbações graves da asma.

Doença cardiovascular

Utilizar com precaução em doentes com doença cardiovascular grave, em particular insuficiência coronária, taquiarritmia, insuficiência cardíaca grave ou prolongamento do QT.

Gravidez e aleitamento

• Gravidez: os dados de utilização inalada sugerem ausência de risco teratogénico significativo; a asma não controlada apresenta maior risco do que o tratamento. Utilizar quando claramente necessário.
• Aleitamento: pequenas quantidades excretadas no leite materno; utilização inalada compatível.

Efeitos sobre a condução

Influência nula ou negligenciável nas doses terapêuticas. Os doentes com tonturas devem abster-se de conduzir.

Conservar a temperatura inferior a 25–30 °C consoante a formulação. Proteger da humidade (os DPI são particularmente higroscópicos); recolocar prontamente a tampa do dispositivo. Não conservar as latas pMDI próximo de fontes de calor direto ou da luz solar.

Habitualmente 2–3 anos a contar do fabrico para dispositivos fechados. Os prazos após abertura diferem — em regra, 3 meses para os cartuchos DPI após primeira abertura; 3–6 meses para as latas pMDI. As ampolas para nebulização devem ser utilizadas imediatamente após abertura.

Sujeito a receita médica (MSRM).