Нинтеданиб

Нинтеданиб — пероральный внутриклеточный ингибитор киназ, занимающий АТФ-связывающий сайт множества рецепторных и нерецепторных тирозинкиназ, сигнализация которых обеспечивает ключевые черты фиброза лёгких — пролиферацию и миграцию фибробластов, трансформацию в миофибробласты и патологическое отложение внеклеточного матрикса — а также поддерживает опухолевый ангиогенез. Одновременно нарушая несколько параллельных профиброзных и проангиогенных путей, нинтеданиб замедляет снижение функции лёгких при хронических прогрессирующих фиброзирующих заболеваниях и вносит антиангиогенный вклад в химиотерапевтический эффект при отдельных опухолях.

Механизм действия

• Ингибирование рецепторных тирозинкиназ: нинтеданиб конкурентно занимает АТФ-связывающий сайт рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-α и -β), рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR-1, -2, -3), рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-1, -2, -3) и FMS-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3). Эти рецепторы опосредуют пролиферацию, миграцию и трансформацию фибробластов лёгких при фиброзирующих ИЗЛ, а также пролиферацию и выживание опухоль-ассоциированных эндотелиальных клеток, перицитов и гладкомышечных клеток.
• Ингибирование нерецепторных киназ: также ингибирует киназы семейства Src (Src, Lck, Lyn). Ингибирование пути Src вносит вклад именно в антифибротический эффект; терапевтический вклад ингибирования Lck и Lyn неясен.
• Итоговый антифибротический эффект: уменьшает переход фибробластов в миофибробласты, ослабляет отложение коллагена и замедляет прогрессирующее рубцевание паренхимы лёгких. В клинических исследованиях (INPULSIS, INBUILD, SENSCIS) нинтеданиб снижал годовую скорость снижения форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ) примерно на 50 % при ИЛФ, прогрессирующих фиброзирующих ИЗЛ и SSc-ILD.
• Антиангиогенный эффект: за счёт ингибирования VEGFR/FGFR/PDGFR ослабляет опухолевый ангиогенез — обоснование комбинации с доцетакселом при аденокарциноме НМРЛ.

Фармакокинетика

• Всасывание: абсолютная биодоступность ~ 4,7 % (низкая, из-за эффекта первого прохождения и эффлюкса P-гликопротеина). Tmax 2 часа натощак, 4 часа после еды; жирная пища повышает Cmax на ~ 15 % и AUC на ~ 20 %, поэтому приём с пищей обязателен для адекватной экспозиции.
• Объём распределения: 1 050 л — обширное тканевое распределение, проникновение в ЦНС ограничено.
• Связывание с белками: 97,8 %, преимущественно с альбумином.
• Метаболизм: основной путь — гидролитическое расщепление эстеразами, дающее основной метаболит BIBF 1202, который затем глюкуронидируется кишечными и печёночными UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 и UGT1A10 до глюкуронида BIBF 1202. CYP-опосредованный метаболизм (преимущественно CYP3A4) минорный (~ 5 % от общего).
• Период полувыведения: конечный период полувыведения 10–15 часов; эффективный период полувыведения у пациентов с ИЛФ ~ 9,5 часов.
• Выведение: преимущественно с калом (~ 93 %); почечный клиренс ~ 0,65 % суммарной дозы.
• Клиренс: общий плазменный клиренс 1 390 мл/мин; почечный клиренс 20 мл/мин.
• Взаимодействие с P-gp: нинтеданиб — субстрат и ингибитор P-гликопротеина; клинически значимые взаимодействия с мощными модуляторами P-gp.

• Идиопатический лёгочный фиброз (ИЛФ) у взрослых — для замедления прогрессирования заболевания.
• Интерстициальная болезнь лёгких, ассоциированная с системной склеродермией (SSc-ILD) у взрослых, подростков и детей ≥ 6 лет.
• Хронические фиброзирующие интерстициальные заболевания лёгких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом любой этиологии у взрослых; и у детей 6–17 лет при клинически значимых прогрессирующих фиброзирующих ИЗЛ (по инструкции ЕС).
• Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ), аденокарцинома (марка Vargatef) — в комбинации с доцетакселом у взрослых пациентов с метастатическим, местно распространённым или рецидивирующим заболеванием после первой линии химиотерапии. (Одобрен в ЕС; одобрение FDA сосредоточено на показаниях ИЛФ и ИЗЛ.)

• Гиперчувствительность к нинтеданибу, арахису или сое (соевый лецитин — вспомогательное вещество) или к любому другому из вспомогательных веществ.
• Беременность.

Очень частые (≥ 1/10): диарея, тошнота, рвота, боль в животе, снижение аппетита, потеря массы тела, повышение трансаминаз (АЛТ, АСТ), повышение ГГТ.

Частые (≥ 1/100 до < 1/10): обезвоживание, головная боль, артериальная гипертензия, кровотечения (носовые, желудочно-кишечные, дёсенные), тромбоцитопения, периферическая нейропатия, сыпь, зуд.

Нечастые (≥ 1/1 000 до < 1/100): лекарственно-индуцированное поражение печени (DILI, иногда тяжёлое), повышение печёночных ферментов > 5 × ВПН, панкреатит, артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда), венозная тромбоэмболия, перфорация ЖКТ (редко, но серьёзно), протеинурия, нарушение заживления ран.

Редкие и очень редкие: тяжёлое поражение печени, включая печёночную недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит.

Класс-эффект — риск кровотечений: ингибирование VEGFR предрасполагает к кровотечениям и нарушению заживления ран; риск сердечно-сосудистых событий умеренно повышен.

• Сильные ингибиторы P-gp и CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, противовирусные с ритонавиром): могут увеличивать экспозицию нинтеданиба — применять с осторожностью и контролировать нежелательные явления; рассмотреть дозу 100 мг.
• Сильные индукторы P-gp и CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой): снижают экспозицию нинтеданиба — совместное применение не рекомендуется.
• Пирфенидон: комбинация изучалась; фармакокинетические взаимодействия клинически не запретительны, но часто отмечаются аддитивные нежелательные явления со стороны ЖКТ.
• Антикоагулянты и антиагреганты: аддитивный риск кровотечений; контролировать тщательно.
• НПВП: аддитивные риски кровотечений и со стороны почек.
• Клинически значимого влияния нинтеданиба на ферменты CYP не описано.

Капсулы проглатывают целиком, запивая водой, во время еды (основного приёма пищи). Не разжёвывать, не измельчать, не вскрывать. Принимать утром и вечером, примерно с интервалом 12 часов.

Идиопатический лёгочный фиброз, прогрессирующие фиброзирующие ИЗЛ и SSc-ILD (взрослые)

• Стандартная доза: 150 мг 2 раза в сутки.
• Снижение дозы: 100 мг 2 раза в сутки при проблемах переносимости или взаимодействиях.
• Длительность лечения: неопределённо — болезнь-модифицирующая терапия продолжается, пока польза превышает риск.

Дети 6–17 лет (прогрессирующие фиброзирующие ИЗЛ или SSc-ILD; инструкция ЕС)

• Дозирование по массе тела: согласно действующей инструкции — обычно 100 мг 2 раза в сутки в более лёгких весовых категориях и 150 мг 2 раза в сутки у старших/более тяжёлых пациентов.

Немелкоклеточный рак лёгкого (Vargatef, в комбинации с доцетакселом)

• 200 мг 2 раза в сутки в дни 2–21 каждого 21-дневного цикла (доцетаксел вводится в 1-й день каждого цикла).

Почечная недостаточность

• Лёгкая и умеренная: коррекция дозы не требуется.
• Тяжёлая (КК < 30 мл/мин): фармакокинетических данных мало; применять с осторожностью и рассмотреть 100 мг 2 раза в сутки.

Печёночная недостаточность

• Лёгкая (Child-Pugh A): рассмотреть 100 мг 2 раза в сутки при показаниях ИЛФ/ИЗЛ.
• Умеренная (Child-Pugh B): не рекомендуется.
• Тяжёлая (Child-Pugh C): противопоказан.

Коррекция дозы при нежелательных явлениях

• Диарея, тошнота, рвота: оптимизировать поддерживающую терапию (лоперамид, противорвотные), поддерживать гидратацию. При 2-й степени или сохранении прервать; возобновить с 100 мг 2 раза в сутки и затем повторно титровать.
• Повышение трансаминаз: контролировать печёночные пробы исходно, ежемесячно в первые 3 месяца, затем каждые 3 месяца. При повышении > 3 × ВПН с симптомами или признаками поражения печени или > 5 × ВПН без них — прервать; возобновить с уменьшенной дозой после нормализации.

Пропущенная доза

При пропуске дозы принять следующую запланированную дозу в обычное время. Не принимать удвоенную дозу для компенсации.

Гепатотоксичность

Сообщалось о лекарственно-индуцированном поражении печени, включая редкие случаи тяжёлой и фатальной печёночной недостаточности. Измерять трансаминазы и билирубин до начала, ежемесячно в первые три месяца и далее каждые три месяца, а также по клиническим показаниям. При значимом повышении — прервать или снизить дозу.

Диарея и переносимость со стороны ЖКТ

Диарея — дозолимитирующий нежелательный эффект у большинства пациентов. Консультировать по гидратации, изменению диеты и своевременному применению лоперамида. При сохранении или тяжёлой диарее — снижение дозы или перерыв.

Кровотечения

Ингибирование VEGFR повышает риск кровотечений. Применять с осторожностью у пациентов с известным риском кровотечений, на полных дозах антикоагулянтов или с недавним хирургическим вмешательством. Прекратить приём нинтеданиба не менее чем за 1 неделю до плановой операции; возобновлять только после удовлетворительного заживления раны.

Артериальная и венозная тромбоэмболия

У пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, тромбоэмболией в анамнезе или активной кардиальной патологией требуется тщательная оценка соотношения польза/риск.

Перфорация ЖКТ

Редкое, но серьёзное осложнение. Осторожность у пациентов с операциями на брюшной полости, язвенной болезнью или дивертикулярной болезнью в анамнезе. При перфорации — отменить.

Заживление ран

Ингибирование VEGFR нарушает заживление ран; приостанавливать терапию вокруг плановых операций и возобновлять только после полного заживления.

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: противопоказан. Эффективная контрацепция обязательна для женщин репродуктивного возраста на протяжении терапии и не менее 3 месяцев после последней дозы. Нинтеданиб может снижать эффективность гормональных контрацептивов у пациенток с рвотой или диареей — рекомендованы дополнительные барьерные методы.
• Грудное вскармливание: не рекомендуется.

Аллергия на сою и арахис

Капсула содержит соевый лецитин; противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к арахису или сое.

Курение

У курильщиков экспозиция нинтеданиба ниже; отказ от курения рекомендуется независимо и связан с улучшением исходов при фиброзирующих заболеваниях лёгких.

Влияние на способность управлять транспортом

Специфических нарушений не ожидается, однако симптомы — утомляемость, головокружение или зрительные нарушения — могут временно влиять на способность управлять транспортом или работать с механизмами.

Не хранить при температуре выше 25 °C. Блистер: хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Флакон: держать плотно закрытым для защиты от влаги.

4 года для мягких капсул 25 мг; 3 года для мягких капсул 100 мг и 150 мг. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается по рецепту (Rx). Назначается специалистами по ИЗЛ или торакальной онкологии и распространяется через специализированные аптечные каналы с учётом стоимости, требований мониторинга и тяжести заболевания.