Ivacaftor

O ivacaftor é um potenciador do canal de cloreto CFTR — não corrige a ausência de CFTR à superfície celular, mas, para as proteínas CFTR presentes na membrana com defeito de gating, aumenta a probabilidade de o canal estar aberto e a conduzir cloreto e bicarbonato. O resultado é a restauração do transporte de aniões nos epitélios das vias aéreas, intestinal, pancreático e dos canais sudoríparos, com melhorias mensuráveis da função pulmonar, do ganho ponderal, da concentração de cloreto no suor e da taxa de exacerbações pulmonares.

Mecanismo de ação

• Biologia do CFTR: o CFTR é um canal epitelial de cloreto e bicarbonato essencial à hidratação normal do muco, à manutenção do líquido de superfície das vias aéreas e à secreção exócrina. A fibrose quística resulta de mutações no gene CFTR que comprometem a produção da proteína (classe I), o seu folding/tráfego (classe II — sobretudo F508del, presente em ~ 70 % dos cromossomas de FQ a nível mundial), o gating (classe III — G551D e relacionadas), a condutância (classe IV) ou o splicing/estabilidade (classes V–VII).
• População-alvo do ivacaftor: o ivacaftor em monoterapia beneficia doentes em que o CFTR chega à superfície celular mas faz gating de forma deficitária — sobretudo a mutação de gating de classe III G551D (originalmente) e uma lista alargada de mais de 30 mutações responsivas ao ivacaftor aprovadas pela FDA em 2017, incluindo variantes de função residual e de condutância (por exemplo, E56K, R117H, R347H, A455E, S549N/R, G551S, S1251N, G1244E, D1152H, S977F, S1255P, D1270N, G1349D).
• Mecanismo de potenciação: o ivacaftor liga-se diretamente ao CFTR e aumenta a probabilidade de abertura do canal, de forma dependente da fosforilação, mas independente do ATP. O F508del-CFTR, isoladamente, mostra benefício mínimo porque chegam à membrana poucos canais — daí a necessidade de corretores (lumacaftor, tezacaftor, elexacaftor) que melhoram o tráfego, com o ivacaftor a potenciar os canais resgatados.
• Lógica da associação:
  • Orkambi (lumacaftor + ivacaftor): um corretor de classe II + potenciador — benefício clínico modesto em homozigóticos para F508del.
  • Symkevi/Symdeko (tezacaftor + ivacaftor): melhor tolerabilidade do corretor face ao lumacaftor.
  • Kaftrio/Trikafta (elexacaftor + tezacaftor + ivacaftor): dois corretores estruturalmente distintos associados ao ivacaftor — eficácia transformadora em doentes com pelo menos um alelo F508del.

Farmacocinética

• Absorção: bem absorvido por via oral; Tmáx ~ 4 horas. A coadministração com uma refeição com gordura aumenta a exposição 2,5–4 vezes, sendo necessária para uma biodisponibilidade adequada.
• Volume de distribuição: ~ 353 L (aparente), refletindo distribuição tecidual ampla.
• Ligação proteica: cerca de 99 % — sobretudo à α1-glicoproteína ácida e à albumina.
• Metabolismo: metabolismo hepático extenso pela CYP3A (CYP3A4 > CYP3A5). O principal metabolito M1 (hidroximetil-ivacaftor) conserva ~ 1/6 da atividade do composto original; o metabolito menor M6 (ivacaftor carboxilato) é essencialmente inativo.
• Semivida: semivida terminal ~ 12 horas (12–14 horas em algumas fontes).
• Excreção: predominantemente fecal (~ 88 % da dose, sobretudo como metabolitos M1 e M6); excreção urinária negligenciável do fármaco inalterado.
• Depuração (clearance): depuração oral aparente ~ 17,3 L/h em adultos saudáveis.

• Fibrose quística em monoterapia (Kalydeco) em doentes ≥ 1 mês de vida com pelo menos uma mutação do CFTR responsiva à potenciação pelo ivacaftor, com base em dados clínicos e/ou de ensaios in vitro.
• Fibrose quística como parte de associações em dose fixa:
  • Orkambi (lumacaftor/ivacaftor) — doentes ≥ 1 ano homozigóticos para F508del.
  • Symkevi/Symdeko (tezacaftor/ivacaftor) — doentes ≥ 6 anos com pelo menos uma mutação responsiva ao tezacaftor/ivacaftor.
  • Kaftrio/Trikafta (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) — doentes ≥ 2 anos com pelo menos um alelo F508del ou outra mutação responsiva, conforme a informação aprovada em vigor.

• Hipersensibilidade ao ivacaftor ou a qualquer um dos excipientes.
• Contraindicações específicas da associação aplicam-se aos corretores parceiros (por exemplo, Kaftrio na insuficiência hepática grave) — consultar a informação aprovada do produto específico da associação.

Muito frequentes (≥ 1/10): cefaleia, dor orofaríngea, infeção das vias respiratórias superiores, congestão nasal, dor abdominal, diarreia, exantema.

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10): tonturas, desconforto auricular, acufenos, congestão auricular, congestão sinusal, eritema orofaríngeo, nasofaringite, náuseas, elevação das transaminases (ALT/AST), bactérias na expetoração.

Pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100): opacidades do cristalino/cataratas em doentes pediátricos (sem causalidade estabelecida, mas observadas em ensaios clínicos).

Raros: reações de hipersensibilidade.

Efeito de classe com os corretores parceiros: exantema (em especial em mulheres a tomar contraceção hormonal com elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor), eventos adversos respiratórios no início (com lumacaftor), elevação da bilirrubina (Kaftrio/Trikafta).

O ivacaftor é um substrato sensível da CYP3A; a gestão das comedicações é essencial.

• Inibidores potentes da CYP3A (cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, antivirais potenciados por ritonavir/cobicistat): aumentam substancialmente a exposição ao ivacaftor — reduzir a dose para 150 mg duas vezes por semana (mono) ou seguir a orientação específica do produto de associação.
• Inibidores moderados da CYP3A (fluconazol, eritromicina): reduzir a dose para 150 mg uma vez por dia (mono) ou seguir o esquema específico da associação.
• Indutores potentes da CYP3A (rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão): reduzem substancialmente a exposição ao ivacaftor — não se recomenda a coadministração.
• Sumo de toranja e produtos de laranja-de-Sevilha: evitar — inibem a CYP3A intestinal.
• Substratos sensíveis da CYP3A e substratos da P-gp (midazolam, alfentanil, fentanil, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, digoxina): o ivacaftor é um inibidor fraco da CYP3A e da P-gp — monitorizar a toxicidade do substrato e ponderar ajustes posológicos.
• Contracetivos hormonais: nas associações elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, maior risco de exantema; com a monoterapia com ivacaftor, sem interação clinicamente significativa descrita.
• Alimentos: tem de ser tomado com alimentos com gordura — essencial para uma absorção adequada.

O ivacaftor toma-se por via oral de 12 em 12 horas, com alimentos com gordura (por exemplo, ovos, manteiga, manteiga de amendoim, queijo, lácteos gordos, carne). O granulado para suspensão oral deve ser bem misturado com 5 mL de alimento mole ou líquido, à temperatura ambiente ou inferior, e consumido no prazo de 1 hora.

Monoterapia (Kalydeco) — por idade e peso

• ≥ 6 anos e ≥ 25 kg: 150 mg por via oral de 12 em 12 horas.
• Idade dos 6 meses aos < 6 anos (e faixas de peso inferiores a 25 kg): posologia do granulado por peso, conforme orientação especializada — habitualmente 25 mg, 50 mg ou 75 mg por saqueta, de 12 em 12 horas.
• Idade de 1 a < 6 meses: granulado por peso, conforme orientação especializada.

Como parte da terapêutica em associação

Os esquemas posológicos são definidos pelo produto de associação específico (Orkambi, Symkevi/Symdeko, Kaftrio/Trikafta). Consultar a informação aprovada em vigor e os protocolos do centro de FQ; as doses podem diferir das da monoterapia.

Insuficiência renal

• Ligeira a moderada: sem ajuste posológico.
• Grave / doença renal em fase terminal: utilizar com precaução; dados farmacocinéticos limitados.

Insuficiência hepática

• Ligeira (Child-Pugh A): sem ajuste posológico.
• Moderada (Child-Pugh B): reduzir para 150 mg uma vez por dia (mono); aplica-se a orientação específica da associação.
• Grave (Child-Pugh C): não recomendado em monoterapia; as associações estão, regra geral, contraindicadas.

Coadministração com inibidores ou indutores da CYP3A

Consultar Interações medicamentosas para as modificações posológicas.

Dose omitida

Se for omitida uma dose e tiverem decorrido menos de 6 horas, tomar logo que possível e retomar o esquema normal. Se tiverem passado mais de 6 horas, saltar a dose omitida e retomar o esquema. Não duplicar.

Monitorização hepatotóxica

A elevação das transaminases (ALT, AST) é frequente e ocasionalmente grave. Determinar ALT e AST antes do início, a cada 3 meses durante o primeiro ano de tratamento e anualmente depois. Em elevações > 5 × LSN ou > 3 × LSN com elevação da bilirrubina, interromper e reavaliar.

Monitorização oftalmológica (pediátrica)

Foram observadas opacidades não congénitas do cristalino em doentes pediátricos sob ivacaftor; a causalidade é incerta, mas recomendam-se exames oftalmológicos de base e de seguimento em doentes pediátricos.

Teste de mutações

É necessário um painel de mutações do CFTR aprovado pela FDA ou sequenciação para confirmar a elegibilidade — o ivacaftor é ineficaz e não está indicado em doentes sem uma mutação responsiva.

Fertilidade, gravidez e aleitamento

• Gravidez: os dados em animais não mostram lesão fetal; os dados humanos são limitados. Utilizar apenas se claramente necessário; consultar a orientação obstétrica especializada para doentes com FQ.
• Aleitamento: o ivacaftor é excretado no leite materno em animais; os dados humanos são limitados — interromper o aleitamento ou o medicamento com base na avaliação benefício-risco.

Utilização pediátrica

Aprovado a partir de 1 mês de idade para monoterapia; produtos específicos de associação têm idades mínimas mais elevadas. A posologia é em função do peso nas crianças mais novas.

Efeitos sobre a condução

Foram relatadas tonturas; os doentes afetados não devem conduzir nem operar maquinaria.

Coordenação dos cuidados na FQ

O ivacaftor e as suas associações devem ser iniciados e monitorizados em centros acreditados de fibrose quística, mantendo-se em paralelo a higiene brônquica, o apoio nutricional, a terapêutica de substituição enzimática pancreática e a vigilância microbiológica.

Este medicamento não exige condições especiais de conservação. Conservar na embalagem de origem.

4 anos para frascos de comprimidos ou blísteres fechados e para saquetas de granulado. Uma vez misturado o granulado de uma saqueta com alimento mole ou líquido, administrar no prazo de 1 hora.

Sujeito a receita médica (MSRM). A distribuição é controlada — habitualmente fornecido por canais de farmácia especializada associados a centros acreditados de fibrose quística, dada a complexidade ao nível do custo, da verificação da elegibilidade por mutação e dos requisitos de farmacovigilância.