Нінтеданіб

Nintedanib — пероральний внутрішньоклітинний інгібітор кіназ, що займає АТФ-зв’язувальну кишеню кількох рецепторних і нерецепторних тирозинкіназ, чия сигналізація зумовлює ключові ознаки легеневого фіброзу — проліферацію та міграцію фібробластів, міофібробластну трансформацію та аномальне відкладення позаклітинного матриксу — і яка також підтримує пухлинний ангіогенез. Порушуючи кілька паралельних профіброгенних і проангіогенних шляхів одночасно, nintedanib уповільнює зниження легеневої функції при хронічних прогресуючих фіброзуючих захворюваннях і додає протиангіогенний ефект у хіміотерапії окремих пухлин.

Механізм дії

• Інгібування рецепторних тирозинкіназ: nintedanib конкурентно займає АТФ-зв’язувальний сайт рецепторів фактора росту тромбоцитарного походження (PDGFR-α і -β), рецепторів фактора росту фібробластів (FGFR-1, -2, -3), рецепторів фактора росту ендотелію судин (VEGFR-1, -2, -3) та FMS-подібної тирозинкінази-3 (FLT3). Ці рецептори опосередковують проліферацію, міграцію та трансформацію легеневих фібробластів при фіброзуючих ILD, а також проліферацію та виживання пов’язаних з пухлиною ендотеліальних клітин, перицитів і клітин гладких м’язів.
• Інгібування нерецепторних кіназ: також пригнічує кінази родини Src (Src, Lck, Lyn). Інгібування Src сприяє антифіброзному ефекту; терапевтичний внесок інгібування Lck і Lyn неясний.
• Загальний антифіброзний ефект: знижує перехід фібробластів у міофібробласти, послаблює відкладення колагену та уповільнює прогресуюче рубцювання легеневої паренхіми. У клінічних дослідженнях (INPULSIS, INBUILD, SENSCIS) nintedanib знижував щорічну швидкість зниження форсованої життєвої ємності легень (FVC) приблизно на 50 % при ІЛФ, прогресуючих фіброзуючих ILD та SSc-ILD.
• Антиангіогенний ефект: завдяки інгібуванню VEGFR/FGFR/PDGFR послаблює пухлинний ангіогенез — обґрунтування комбінації з docetaxel при аденокарциномі НДРЛ.

Фармакокінетика

• Абсорбція: абсолютна біодоступність ~4,7 % (низька через метаболізм першого проходження та ефлюкс P-глікопротеїну). Tmax 2 години натще, 4 години з їжею; багатий на жир прийом їжі підвищує Cmax на ~15 % і AUC на ~20 %, тому обов’язкове приймання з їжею для забезпечення адекватної експозиції.
• Об’єм розподілу: 1 050 л — інтенсивний тканинний розподіл з обмеженим проникненням до ЦНС.
• Зв’язування з білками: 97,8 %, переважно з альбуміном.
• Метаболізм: гідролітичне розщеплення естеразами — домінуючий шлях, утворюючи основний метаболіт BIBF 1202, який далі глюкуронідується кишковими та печінковими UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 та UGT1A10 до глюкуроніду BIBF 1202. CYP-опосередкований метаболізм (переважно CYP3A4) — незначний (~5 % загального).
• Період напіввиведення: термінальний 10–15 годин; ефективний у пацієнтів з ІЛФ ~9,5 години.
• Виведення: переважно з калом (~93 %); нирковий кліренс ~0,65 % загальної дози.
• Кліренс: загальний плазмовий 1 390 мл/хв; нирковий 20 мл/хв.
• Взаємодія з P-gp: nintedanib — субстрат і інгібітор P-глікопротеїну; клінічно значущі взаємодії з потужними модуляторами P-gp.

• Ідіопатичний легеневий фіброз (ІЛФ) у дорослих — для уповільнення прогресування захворювання.
• Інтерстиціальне захворювання легень, асоційоване із системним склерозом (SSc-ILD) у дорослих, підлітків та дітей ≥ 6 років.
• Хронічні фіброзуючі інтерстиціальні захворювання легень (ILD) з прогресуючим фенотипом будь-якої етіології у дорослих; та у педіатричних пацієнтів 6–17 років при клінічно значущих прогресуючих фіброзуючих ILD (маркування ЄС).
• Недрібноклітинний рак легені (НДРЛ) гістологічного типу аденокарциноми (бренд Vargatef) — у комбінації з docetaxel для дорослих пацієнтів з метастатичним, місцево поширеним або рецидивним захворюванням після першої лінії хіміотерапії. (Затверджено в ЄС; схвалення FDA зосереджене на показаннях ІЛФ та ILD.)

• Гіперчутливість до nintedanib, арахісу або сої (соєвий лецитин — допоміжна речовина) або до будь-якої іншої допоміжної речовини.
• Вагітність.

Дуже часті (≥ 1/10): діарея, нудота, блювання, біль у животі, зниження апетиту, втрата ваги, підвищення трансаміназ (АЛТ, АСТ), підвищення ГГТ.

Часті (≥ 1/100 до < 1/10): зневоднення, головний біль, артеріальна гіпертензія, кровотеча (носова, ШКТ, з ясен), тромбоцитопенія, периферична нейропатія, висип, свербіж.

Нечасті (≥ 1/1 000 до < 1/100): лікарське ураження печінки (DILI, іноді тяжке), підвищення печінкових ферментів > 5× ВМН, панкреатит, артеріальна тромбоемболія (включно з інфарктом міокарда), венозна тромбоемболія, перфорація ШКТ (рідкісна, але серйозна), протеїнурія, ускладнення загоєння ран.

Рідкісні до дуже рідкісних: тяжке ураження печінки, включно з печінковою недостатністю, синдром Стівенса-Джонсона, ексфоліативний дерматит.

Класовий ефект щодо ризику кровотечі: інгібування VEGFR схильне до кровотечі та порушеного загоєння ран; ризик серцево-судинних подій помірно підвищений.

• Сильні інгібітори P-gp і CYP3A4 (наприклад, ketoconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, антивірусні з ritonavir): можуть підвищувати експозицію nintedanib — застосовувати з обережністю та контролювати побічні ефекти; розглянути дозу 100 мг.
• Сильні індуктори P-gp і CYP3A4 (rifampicin, carbamazepine, phenytoin, звіробій): знижують експозицію nintedanib — спільне застосування не рекомендоване.
• Pirfenidone: комбінація вивчена; фармакокінетичні взаємодії клінічно не забороняють, але часті адитивні побічні ефекти з боку ШКТ.
• Антикоагулянти та антиагреганти: адитивний ризик кровотечі; ретельно контролювати.
• НПЗП: адитивні ризики кровотечі та ниркові.
• Без клінічно значущого впливу на CYP-ферменти від самого nintedanib.

Капсули ковтають цілими, запиваючи водою, з їжею (основний прийом їжі). Не жувати, не подрібнювати, не розкривати. Приймати ранком і ввечері з інтервалом приблизно 12 годин.

Ідіопатичний легеневий фіброз, прогресуючі фіброзуючі ILD та SSc-ILD (дорослі)

• Стандартна доза: 150 мг двічі на добу.
• Зниження дози: 100 мг двічі на добу для переносимості або взаємодій.
• Тривалість лікування: невизначена — хворобомодифікуюча терапія триває, доки користь переважає шкоду.

Педіатрично (6–17 років, прогресуючі фіброзуючі ILD або SSc-ILD; маркування ЄС)

• Дозування за ваговими діапазонами: за поточним маркуванням — зазвичай 100 мг двічі на добу у нижчих вагових діапазонах і 150 мг двічі на добу у старших/важчих пацієнтів.

Недрібноклітинний рак легені (Vargatef, у комбінації з docetaxel)

• 200 мг двічі на добу у дні 2–21 кожного 21-денного циклу (docetaxel вводиться в день 1 кожного циклу).

Порушення функції нирок

• Легке-помірне: корекція дози не потрібна.
• Тяжке (КК < 30 мл/хв): фармакокінетичні дані обмежені; застосовувати з обережністю та розглянути 100 мг двічі на добу.

Порушення функції печінки

• Легке (Child-Pugh A): розглянути 100 мг двічі на добу для показань ІЛФ/ILD.
• Помірне (Child-Pugh B): не рекомендовано.
• Тяжке (Child-Pugh C): протипоказано.

Корекція дози при побічних явищах

• Діарея, нудота, блювання: оптимізувати підтримувальну терапію (лоперамід, антиеметики), підтримувати гідратацію. При ступені 2 або стійких — перервати; відновити з 100 мг двічі на добу та потім повторно титрувати.
• Підвищення трансаміназ: контролювати печінкові проби на вихідному рівні, щомісяця протягом 3 місяців, потім кожні 3 місяці. При підвищенні > 3× ВМН з симптомами/ознаками ураження печінки, або > 5× ВМН без них — перервати; відновити в зниженій дозі після нормалізації.

Пропущена доза

Якщо доза пропущена, прийняти наступну заплановану в звичайний час. Не приймати подвійну дозу для надолуження.

Гепатотоксичність

Повідомлялося про лікарське ураження печінки, включно з рідкісними випадками тяжкої та смертельної печінкової недостатності. Вимірювати трансамінази та білірубін до початку, щомісяця протягом перших трьох місяців і потім кожні три місяці та за клінічними показаннями. Перервати або зменшити дозу при значних підвищеннях.

Діарея та шлунково-кишкова переносимість

Діарея — дозолімітуючий побічний ефект у більшості пацієнтів. Консультувати щодо гідратації, дієтичних модифікацій та своєчасного застосування лопераміду. Стійка або тяжка діарея потребує зниження дози або перерви.

Кровотеча

Інгібування VEGFR підвищує ризик кровотеч. Застосовувати з обережністю у пацієнтів з відомим ризиком кровотечі, на повних дозах антикоагулянтів або з нещодавнім хірургічним втручанням. Припинити nintedanib щонайменше за 1 тиждень до запланованої операції; відновлювати лише після задовільного загоєння ран.

Артеріальна та венозна тромбоемболія

Пацієнти з високим серцево-судинним ризиком, попередньою тромбоемболією або активним серцевим захворюванням потребують ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Шлунково-кишкова перфорація

Рідкісна, але серйозна. Обережно у пацієнтів з попередньою абдомінальною хірургією, виразковою хворобою або дивертикулярним захворюванням. Припинити при перфорації.

Загоєння ран

Інгібування VEGFR порушує загоєння ран; призупиняти терапію в період планових операцій і відновлювати лише після повного загоєння ран.

Вагітність та грудне вигодовування

• Вагітність: протипоказано. Необхідна ефективна контрацепція для жінок дітородного віку під час терапії та щонайменше 3 місяці після останньої дози. Nintedanib може знижувати ефективність гормональних контрацептивів у пацієнток з блюванням або діареєю — рекомендуються додаткові бар’єрні методи.
• Грудне вигодовування: не рекомендоване.

Алергія на сою та арахіс

Капсула містить соєвий лецитин; протипоказано у пацієнтів з гіперчутливістю до арахісу або сої.

Куріння

Курці мають нижчу експозицію nintedanib; припинення куріння рекомендоване незалежно та пов’язане з покращенням наслідків при фіброзуючих захворюваннях легень.

Вплив на здатність керувати транспортом

Специфічних порушень не очікується, але симптоми, такі як втома, запаморочення або зорові порушення, можуть минуще впливати на здатність керувати транспортом або працювати з механізмами.

Не зберігати вище 25 °C. Блістер: зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Флакон: тримати щільно закритим для захисту від вологи.

4 роки для м’яких капсул 25 мг; 3 роки для м’яких капсул 100 мг і 150 мг. Не використовувати після закінчення терміну придатності, надрукованого на упаковці.

Відпускається за рецептом (Rx). Ініціюється спеціалістами з ILD або торакальної онкології та відпускається через канали спеціалізованих аптек з огляду на ціну, вимоги моніторингу та тяжкість захворювання.