Nintedanib

Nintedanib è un inibitore intracellulare delle chinasi orale che occupa la tasca di legame dell’ATP di molteplici tirosin-chinasi recettoriali e non recettoriali la cui segnalazione guida le caratteristiche cardinali della fibrosi polmonare — proliferazione e migrazione dei fibroblasti, trasformazione miofibroblastica e deposizione aberrante di matrice extracellulare — e che sostengono anche l’angiogenesi tumorale. Interrompendo simultaneamente diverse vie parallele profibrotiche e proangiogeniche, nintedanib rallenta il declino della funzione polmonare nelle malattie fibrosanti progressive croniche e contribuisce all’effetto antiangiogenico della chemioterapia in tumori selezionati.

Meccanismo d’azione

• Inibizione delle tirosin-chinasi recettoriali: nintedanib occupa competitivamente il sito di legame dell’ATP dei recettori del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR-α e -β), dei recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR-1, -2, -3), dei recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR-1, -2, -3) e della tirosin-chinasi FMS-like 3 (FLT3). Questi recettori mediano la proliferazione, la migrazione e la trasformazione dei fibroblasti polmonari nelle ILD fibrosanti, e la proliferazione e sopravvivenza delle cellule endoteliali, dei periciti e delle cellule muscolari lisce associati ai tumori.
• Inibizione di chinasi non recettoriali: inibisce anche le chinasi della famiglia Src (Src, Lck, Lyn). L’inibizione della via Src contribuisce specificamente all’effetto antifibrotico; il contributo terapeutico dell’inibizione di Lck e Lyn non è chiaro.
• Effetto antifibrotico netto: riduce la transizione fibroblasto-miofibroblasto, attenua la deposizione di collagene e rallenta la fibrosi progressiva del parenchima polmonare. Negli studi clinici (INPULSIS, INBUILD, SENSCIS), nintedanib ha ridotto il tasso annuale di declino della capacità vitale forzata (FVC) di circa il 50% in IPF, ILD fibrosanti progressive e SSc-ILD.
• Effetto antiangiogenico: tramite l’inibizione di VEGFR/FGFR/PDGFR, attenua l’angiogenesi tumorale — alla base della combinazione con docetaxel nell’adenocarcinoma NSCLC.

Farmacocinetica

• Assorbimento: biodisponibilità assoluta ~4,7% (bassa, per via del metabolismo di primo passaggio e dell’efflusso della P-glicoproteina). Tmax 2 ore a digiuno, 4 ore a stomaco pieno; un pasto ad alto contenuto di grassi aumenta la Cmax di ~15% e l’AUC di ~20% e la somministrazione con cibo è necessaria per garantire un’esposizione adeguata.
• Volume di distribuzione: 1.050 L — ampia distribuzione tissutale, con scarsa penetrazione nel SNC.
• Legame proteico: 97,8%, principalmente all’albumina.
• Metabolismo: la scissione idrolitica da parte delle esterasi è la via dominante — produce il principale metabolita BIBF 1202, che è poi glucuronidato dalle UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 e UGT1A10 intestinali ed epatiche a BIBF 1202 glucuronide. Il metabolismo mediato dai CYP (prevalentemente CYP3A4) è minore (~5% del totale).
• Emivita: emivita di eliminazione terminale 10–15 ore; emivita efficace nei pazienti con IPF ~9,5 ore.
• Escrezione: prevalentemente fecale (~93%); clearance renale ~0,65% della dose totale.
• Clearance: clearance plasmatica totale 1.390 mL/min; clearance renale 20 mL/min.
• Interazione con la P-gp: nintedanib è sia substrato sia inibitore della P-glicoproteina; sono possibili interazioni clinicamente rilevanti con potenti modulatori della P-gp.

• Fibrosi polmonare idiopatica (IPF) negli adulti — per rallentare la progressione della malattia.
• Interstiziopatie polmonari associate a sclerosi sistemica (SSc-ILD) in adulti, adolescenti e bambini ≥6 anni.
• Interstiziopatie polmonari (ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo, di qualsiasi eziologia, in adulti; e in pazienti pediatrici 6–17 anni per ILD fibrosanti progressive clinicamente significative (etichettatura UE).
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), istologia adenocarcinomatosa (marchio Vargatef) — in combinazione con docetaxel per pazienti adulti con malattia metastatica, localmente avanzata o recidivata dopo chemioterapia di prima linea. (Approvato nell’UE; l’approvazione FDA si concentra sulle indicazioni IPF e ILD.)

• Ipersensibilità a nintedanib, arachidi o soia (la lecitina di soia è un eccipiente) o a qualsiasi altro eccipiente.
• Gravidanza.

Molto comuni (≥1/10): diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, riduzione dell’appetito, calo ponderale, aumento delle transaminasi (ALT, AST), aumento della GGT.

Comuni (≥1/100, <1/10): disidratazione, mal di testa, ipertensione, sanguinamento (epistassi, gastrointestinale, gengivale), trombocitopenia, neuropatia periferica, eruzione cutanea, prurito.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): danno epatico indotto da farmaci (DILI, talvolta grave), aumenti degli enzimi epatici >5 volte il ULN, pancreatite, tromboembolismo arterioso (incluso infarto miocardico), tromboembolismo venoso, perforazione gastrointestinale (rara ma grave), proteinuria, complicanze della guarigione delle ferite.

Rari a molto rari: gravi danni epatici inclusa insufficienza epatica, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa.

Effetto di classe sul rischio di sanguinamento: l’inibizione del VEGFR predispone a sanguinamenti e a una guarigione delle ferite alterata; il rischio di eventi cardiovascolari è modestamente aumentato.

• Forti inibitori della P-gp e del CYP3A4 (es. ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, antivirali potenziati con ritonavir): possono aumentare l’esposizione a nintedanib — usare con cautela e monitorare gli effetti avversi; considerare il dosaggio da 100 mg.
• Forti induttori della P-gp e del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni): riducono l’esposizione a nintedanib — co-somministrazione non raccomandata.
• Pirfenidone: l’associazione è stata studiata; le interazioni farmacocinetiche non sono clinicamente proibitive, ma sono comuni effetti gastrointestinali additivi.
• Anticoagulanti e antiaggreganti: rischio additivo di sanguinamento; monitorare attentamente.
• FANS: rischio additivo di sanguinamento e renale.
• Nessun effetto clinicamente significativo di nintedanib stesso sugli enzimi CYP.

Le capsule sono ingerite intere con acqua con cibo (un pasto principale). Non masticare, frantumare o aprire. Assumere al mattino e alla sera, a circa 12 ore di distanza.

Fibrosi polmonare idiopatica, ILD fibrosanti progressive e SSc-ILD (adulti)

• Dose standard: 150 mg due volte al giorno.
• Riduzione di dose: 100 mg due volte al giorno per tollerabilità o interazioni.
• Durata del trattamento: indefinita — terapia modificante la malattia proseguita finché il beneficio supera il danno.

Pediatria (età 6–17 anni, ILD fibrosanti progressive o SSc-ILD; etichettatura UE)

• Dosaggio per fasce di peso: secondo l’etichettatura corrente del prodotto — tipicamente 100 mg due volte al giorno nelle fasce di peso più leggere e 150 mg due volte al giorno in pazienti più grandi/pesanti.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (Vargatef, in combinazione con docetaxel)

• 200 mg due volte al giorno nei giorni 2–21 di ciascun ciclo di 21 giorni (docetaxel somministrato il giorno 1 di ogni ciclo).

Insufficienza renale

• Lieve-moderata: nessun aggiustamento di dose.
• Grave (CrCl <30 mL/min): dati farmacocinetici limitati; usare con cautela e considerare 100 mg due volte al giorno.

Insufficienza epatica

• Lieve (Child-Pugh A): considerare 100 mg due volte al giorno per le indicazioni IPF/ILD.
• Moderata (Child-Pugh B): non raccomandato.
• Grave (Child-Pugh C): controindicato.

Aggiustamento della dose per eventi avversi

• Diarrea, nausea, vomito: ottimizzare la terapia di supporto (loperamide, antiemetici), mantenere l’idratazione. Se di grado 2 o persistente, interrompere; riprendere a 100 mg due volte al giorno e poi ri-titolare.
• Aumento delle transaminasi: monitorare la funzionalità epatica al basale, mensilmente per 3 mesi, poi ogni 3 mesi. Per aumenti >3 volte il ULN con sintomi o segni di danno epatico, o >5 volte il ULN senza, interrompere; riprendere a dose ridotta una volta normalizzata.

Dose dimenticata

Se viene saltata una dose, assumere la dose successiva all’orario abituale. Non assumere una doppia dose per compensare.

Epatotossicità

È stato segnalato danno epatico indotto da farmaci, inclusi rari casi di grave e fatale insufficienza epatica. Misurare transaminasi e bilirubina prima dell’inizio della terapia, mensilmente per i primi tre mesi e successivamente ogni tre mesi e come clinicamente indicato. Interrompere o ridurre la dose per aumenti significativi.

Diarrea e tollerabilità gastrointestinale

La diarrea è l’effetto indesiderato dose-limitante nella maggior parte dei pazienti. Informare sull’idratazione, le modifiche dietetiche e l’uso tempestivo della loperamide. Diarrea persistente o grave giustifica riduzione della dose o interruzione.

Sanguinamento

L’inibizione del VEGFR aumenta il rischio di eventi emorragici. Usare con cautela in pazienti con rischio di sanguinamento noto, in piena anticoagulazione o con recente intervento chirurgico. Sospendere nintedanib almeno 1 settimana prima di un intervento chirurgico programmato; riprenderlo solo quando la guarigione della ferita è soddisfacente.

Tromboembolismo arterioso e venoso

I pazienti con elevato rischio cardiovascolare, pregresso tromboembolismo o cardiopatia attiva richiedono un’attenta valutazione rischio-beneficio.

Perforazione gastrointestinale

Rara ma grave. Cautela nei pazienti con pregressa chirurgia addominale, ulcera peptica o malattia diverticolare. Sospendere se si verifica perforazione.

Guarigione delle ferite

L’inibizione del VEGFR compromette la guarigione delle ferite; sospendere la terapia in corrispondenza di interventi chirurgici programmati e riprenderla solo a guarigione completata.

Gravidanza e allattamento

• Gravidanza: controindicato. È richiesta una contraccezione efficace nelle donne in età fertile durante la terapia e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose. Nintedanib può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali in pazienti con vomito o diarrea — si consigliano metodi di barriera aggiuntivi.
• Allattamento: non raccomandato.

Allergia a soia e arachidi

La capsula contiene lecitina di soia; controindicato in pazienti con ipersensibilità ad arachidi o soia.

Fumo

I fumatori hanno una minore esposizione a nintedanib; la cessazione del fumo è consigliata indipendentemente ed è associata a esiti migliori nelle malattie polmonari fibrosanti.

Effetti sulla guida

Nessuna specifica compromissione attesa, ma sintomi come affaticamento, vertigini o disturbi visivi possono influenzare transitoriamente la capacità di guidare o utilizzare macchinari.

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Blister: conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità. Flacone: tenere il flacone ben chiuso per proteggere dall’umidità.

4 anni per le capsule molli da 25 mg; 3 anni per le capsule molli da 100 mg e 150 mg. Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Richiesta prescrizione medica (Rx). Iniziato da specialisti di ILD o oncologia toracica e dispensato attraverso canali di farmacia specialistica dato il prezzo, i requisiti di monitoraggio e la gravità della malattia.